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English to Spanish: Nine Shades of Full-Mouth Whitening in 20 Minutes General field: Medical Detailed field: Medical: Dentistry
Source text - English Nine Shades of Full-Mouth Whitening in 20 Minutes Written by Timothy Kosinski, DDS Wednesday, 06 July 2011
In my private practice in the greater Detroit area, I have offered in-office whitening for my patients for many years. Patients feel great about themselves when they see the results, and it’s also a consistent source of additional revenue for the practice. But many practices still do not provide in-office whitening for various reasons. Some doctors think that in-office whitening takes too long, and thus wastes valuable chair time. Others may be afraid that they’ll cause patient sensitivity or they don’t think that they can sell the service to patients.
A new laser whitening system (ezlase Whitening and Pain Relief System [BIOLASE Technology]) solves all of that. In the last year, I have used the ezlase laser (BIOLASE Technology) with their special whitening handpiece and proprietary LaserWhite20 gel to provide excellent results for more than 200 patients. Since each case took less than 20 minutes of procedure time (plus patient prep and post-op), it’s easy to schedule several whitening cases per day.
Lasers Versus Simple LightFirst, it’s very important to understand that not all in-office whitening systems actually utilize a laser. Although many systems utilize light, they do not use laser light. Laser energy is absorbed by special particles in the whitening gel to activate the hydrogen peroxide, which accelerates the whitening process faster than “simple” light does, so the procedure time is dramatically shorter. In a typical day, I can schedule almost twice as many in-office whitening cases with a laser compared to other whitening systems.
The US Food and Drug Administration first gave clearance for an in-office laser whitening system almost 10 years ago. Today’s products not only perform faster, but they are also very easy to learn and integrate into your practice. In addition, the same dental laser used for whitening can also be used for everyday soft-tissue and hygiene procedures, such as gingivectomies, troughing for crown and bridge impressions, and sulcular debridement. It can even be used to temporarily relieve minor pain, such as pain caused by temporomandibular joint disorder. On the other hand, other light-based whitening systems can’t offer anything more. The multiprocedure capabilities of lasers help your practice realize an even greater return on investment.
Easy TechniqueThe protocol for the ezlase whitening system is very easy, and no special training is required. The first step is to prep the patient. After a thorough examination, remove plaque and superficial stains, and then measure and record the initial shade of the patient’s teeth. Apply petroleum jelly to the lips, insert cheek retractors, then apply and cure liquid dam (included in BIOLASE’s whitening gel kit) onto the gingiva.
The next step is to mix the whitening base gel and activator gel together. The base and activator gels are shipped in separate syringes, so connect the syringes together, and then push each plunger back and forth for about 30 to 45 seconds. The resulting mixture is a gel with 38% hydrogen peroxide concentration. The mixed gel does not have a long shelf life, so you should only mix right before applying it to a patient’s teeth.Connect a brushed applicator tip to the syringe of mixed gel, and apply a thin, uniform layer to teeth 4 to 13 and 20 to 29. Make sure that the gel does not contact the patient’s gingival, tongue, or lip, and that it is not swallowed.
Before activating the laser, ensure that everyone in the operatory wears the appropriate laser safety glasses (included with the ezlase laser). Place a disposable clear protective cap over the laser handpiece, and connect the handpiece to the laser delivery system. Set the ezlase laser to 7 W power, continuous wave mode, and 200 Joules energy output (all explained in the included, easy to follow instructions for use).The handpiece is designed to treat a full quadrant of 4 to 5 teeth at a time. So place the handpiece about 1 mm away from a quadrant, and then activate the laser for 30 seconds to allow 200 J of laser energy to be applied. Continue this step for the remaining quadrants, and then repeat the process for all quadrants one more time. Dividing the teeth into quadrants allows the laser to accelerate the whitening process while minimizing heat induced to the teeth. Leave the gel on the teeth for an additional 5 minutes to allow the teeth to absorb the laser-activated hydrogen peroxide, allowing continued whitening after the laser exposures.
Remove the gel with high-speed suction, and then flush with an air and water spray to remove any residual gel. Apply a second coat of mixed gel using a new brushed applicator tip, and repeat the laser process described above.That’s it! Less than 20 minutes of gel to tooth contact time and laser application.To finish up, thoroughly rinse with water, and carefully remove the liquid dam. Apply moist cotton gauze over the gums and teeth and wait for a few minutes to rehydrate enamel and tissue. If desired, a final polish can be performed with a fine grade paste to give luster and shine to the teeth.Finally, measure the new shades, compare it to the original, and discuss the outcomes with your patient.
Great ResultsThe results are immediate. Patients who’ve never had in-office whitening before can’t believe how good their new smile looks before even getting out of the dental chair. At this point, it is critical to advise them not to consume products that stain teeth for up to the next 48 hours, such as coffee, red wine, tobacco, tea, some fruits, tomato sauce, etc. If followed, the results will continue to get even better during this time.
An ADA Professional Product Review from Spring 2008 (Vol. 3, Issue 2) and a study published in the Journal of Cosmetic Dentistry in Summer 2003 (Volume 19, Number 2), both concluded that laser whitening systems provided approximately 9 shades of improvement, compared to approximately 8 shades of improvement on non-laser systems (using the VITA Shade Guide Brightness Scale).(1)
In my practice, I can typically achieve six shades of improvement, and sometimes the improvement is as good as nine shades.
But even with so many great outcomes, it is very important to discuss potential results with patients before the procedure begins. The degree of whitening varies from patient to patient based on type of stain, enamel thickness, tooth structure, and age. So patients deserve to have realistic expectations before the treatment begins.
Reduced SensitivityA concern that some doctors have had with in-office whitening is patient sensitivity. But with laser whitening, my patients have experienced little to no sensitivity.Because of the unique properties of the laser, the gel-to-tooth contact time is about half as long as other in-office whitening systems that use a similar concentration of hydrogen peroxide gel. Less contact time results in less sensitivity.
When the laser shines on the teeth, patients experience a warm sensation, but it is not painful or discomforting. The laser shines on the teeth for only short, 30-second intervals, compared to other light-based in-office whitening systems that shine a heat-producing lamp for several minutes at a time.The BIOLASE whitening gel kit also includes a syringe of desensitizing gel with potassium nitrate that can be applied after the procedure to further minimize sensitivity. Also, as a precautionary measure, doctors may recommend appropriate pain relief medication 30 to 60 minutes prior to the procedure and also post-operatively.
ConclusionYour patients will love how quickly they can whiten their smile with little to no discomfort, and referrals will increase. You won’t have a problem scheduling more whitening cases either because of the easy and short procedure. And by also utilizing your laser for soft-tissue and hygiene procedures, and for temporary relief of minor pain, it will turn out to be one of the best investments you’ve made for your practice.
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REFERENCE
Kimmel M, Valdez A. LaserSmile Tooth-Whitening System: A Study by Two Independent Clinical Sites. Journal of Cosmetic Dentistry. 19(2);2003: 70-75.
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Dr. Kosinski is an adjunct assistant professor at the University of Detroit Mercy School of Dentistry. He received his DDS from the University of Detroit Mercy Dental School and his mastership in biochemistry from Wayne State University School of Medicine. He is a Diplomat of the American Board of Oral Implantology/Implant Dentistry, the International Congress of Oral Implantologists, and the American Society of Osseointegration. He is a Fellow of the American Academy of Implant Dentistry and received his mastership in the AGD. Dr. Kosinski has received many honors including Fellowship in the American and International Colleges of Dentists and the Academy of Dentistry International. He is a member of OKU and the Pierre Fauchard Academy. Dr. Kosinski was the University of Detroit Mercy School of Dentistry Alumni Association’s “Alumnus of the Year,” and in 2009 received the AGD’s “Lifelong Learning and Service Recognition.” Dr. Kosinski has published over 68 articles and was a contributor to the textbooks, Principles and Practices of Implant Dentistry, and 2010’s Dental Implantation and Technology. He serves on the editorial review board of Reality, Contemporary Esthetics and Clinical Advisors, and became the editor of the Michigan AGD. He can be reached at [email protected].
Translation - Spanish Nueve tonos de blanqueamiento en boca completa, en 20 minutos
Escrito por Timothy Kosinski, DDS, miércoles 6 de julio 2011
En mi práctica privada en el área metropolitana de Detroit, he ofrecido blanqueamiento dental a mis pacientes, en mi consultorio durante muchos años. Los pacientes se sienten mejor con ellos mismos, cuando ven los resultados, y además es una fuente constante de ingresos para la práctica dental.
Sin embargo, muchos odontólogos aún no proporcionan el blanqueamiento en sus consultorios por muchas razones. Algunos médicos piensan que el blanqueamiento en el consultorio lleva mucho tiempo, y por lo tanto se pierde tiempo invaluable. Otros pueden tener miedo a causarle sensibilidad al paciente o piensan que no pueden vender este servicio a sus pacientes.
Un nuevo sistema de blanqueamiento con láser (Ezlase Whitening and Pain Relief System / Sistema Ezlase de blanqueamiento y alivio del dolor [Tecnología BIOLASE]) soluciona todo eso. En el último año, he utilizado el láser Ezlase (Tecnología BIOLASE) con su pieza manual especial de blanqueamiento, y el gel patentado LaserWhite20 (blanco láser 20) para proporcionar excelentes resultados a más de 200 pacientes. Ya que cada caso tomó menos de 20 minutos a lo largo del procedimiento (más la preparación y la revisión después del procedimiento) es fácil programar varios casos de blanqueamiento al día.
Lásers versus Luz Simple
Primero, es muy importante comprender que no todos los sistemas de blanqueamientos en el consultorio utilizan el láser. Aunque muchos sistemas utilizan la luz, no utilizan la luz láser. La energía láser es absorbida por partículas especiales en el gel blanqueador para activar el peroxido de hidrógeno, las cuales aceleran mayormente el proceso de blanqueamiento en comparación con la luz “simple”, así que el tiempo del procedimiento es dramáticamente más corto. En un día normal, puedo programar casi el doble de casos de blanqueamiento con láser que los casos con otro sistema de blanqueamiento.
La FDA dio luz verde al blanqueamiento con láser dentro del consultorio hace casi 10 años. Los productos actuales no sólo son más rápidos, sino también más fáciles de entender, asimilar e integrar a la práctica dental. Además el mismo láser dental que se usa para el blanqueamiento también puede ser usado para procedimientos diarios de higiene y de tejido blando, tales como la gingivectomía, coronas, impresiones de puentes, y desbridamiento secular. Hasta puede ser utilizado para aliviar dolores temporales leves, tales como el dolor causado por el desorden en la articulación temporomandibular. Por otro lado, otros sistemas de blanqueamiento basados en la luz, no pueden ofrecer nada más. La capacidad del láser de realizar múltiples procedimientos ayuda a su práctica a obtener una mayor recuperación de su inversión.
Técnica fácil
El protocolo para el sistema de blanqueamiento Ezlase es muy simple y no requiere de una capacitación especial. El primer paso es preparar al paciente. Después de una evaluación exhaustiva retira la placa y las manchas superficiales, después mida y registre el tono inicial de los dientes del paciente. Aplique un lubricante a los labios, introduzca los extractores y después aplique y cure a las encías con el líquido Dam (incluido en el paquete del gel blanqueador BIOLASE).
El siguiente paso es mezclar el gel base de blanqueamiento y el gel activador. El gel base y el gel activador son empacados en jeringas diferentes, por lo tanto debe conectar las jeringas, y después debe presionar varias veces cada émbolo de 30 a 45 segundos. La mezcla resultante es un gel con una concentración de peroxido de hidrógeno del 38%. La mezcla del gel tiene una vida útil muy corta, así que debe de ser mezclado únicamente justo antes de ser aplicado en los dientes del paciente.
Conecte un cepillo aplicador de punta en la jeringa con la mezcla del gel, y aplique una capa delgada y uniforme a los dientes, del 4 al 13 y del 20 al 29. Asegúrese de que el gel no entre en contacto con las encías, la lengua o los labios del paciente, y evite que sea ingerido por el paciente.
Antes de activar el láser, cerciórese de que todos en el consultorio lleven puestos los lentes de seguridad adecuados contra el láser (incluidos en el láser Ezlase). Coloque una capa protectora, transparente y desechable sobre la pieza de mano del láser y conecte ésta al sistema de emisión láser. Ajuste el láser Ezlase a 7 W de potencia, modo de onda continua y salida de 200 Joules de energía (todo viene explicado en las instrucciones de uso, las cuales son muy fáciles de seguir).
La pieza de mano está diseñada para tratar al mismo tiempo un cuadrante completo de 4 a 5 dientes. Coloque la pieza manual aproximadamente a 1 mm. de distancia del cuadrante, y active el láser por 30 segundos para la aplicación de 200 J de energía láser. Repita el procedimiento para los cuadrantes restantes, y al final vuelva a realizar una vez más el proceso en todos los cuadrantes. La división de los dientes en cuadrantes, le permite al láser la aceleración del proceso de blanqueamiento al minimizar el calor inducido en los dientes. Mantenga el gel en los dientes durante 5 minutos más para permitir la absorción del peroxido de hidrógeno activado con el láser, lo cual permite un blanqueamiento continuo aún después de la exposición al láser.
Retire el gel con succión de alta velocidad, enjuague con aire y agua para remover cualquier residuo. Aplique una segunda capa de la mezcla de gel utilizando un cepillo aplicador de punta nuevo y repita el proceso del láser previamente descrito.
¡Eso es todo! Entre el tiempo de contacto del gel y los dientes, y en la aplicación del láser son menos de 20 minutos.
Para terminar, enjuague con agua abundante y retire cuidadosamente el líquido Dam. Aplique una gasa húmeda sobre las encías y los dientes, espere unos cuantos minutos para rehidratar el esmalte y el tejido. Si lo desea, con una pasta de grado fino puede pulir los dientes para darles brillo y realce.
Finalmente, registre el tono nuevo, compárelo con el original, y discuta los resultados con el paciente.
Excelentes Resultados
Los resultados son inmediatos. Los pacientes que nunca antes se habían sometido a un blanqueamiento en el consultorio; no pueden creer lo maravillosa que luce su nueva sonrisa incluso antes de levantarse de la unidad dental. En este momento, es vital recomendar a los pacientes no consumir ningún producto que pueda manchar los dientes durante las próximas 48 horas, como café, vino tinto, tabaco, té, algunas frutas, salsa de tomate, etc. Si se siguen las instrucciones, los resultados continuaran mejorando durante este periodo.
Una revisión profesional del producto por la ADA (American Dental Association/ Asociación Dental Americana) en la primavera de 2008 (volumen 3, número 2) y un estudio publicado en el Journal of Cosmetic Dentistry (Revista de Odontología Cosmética) en el verano de 2003 (volumen 19, número 2), concluyeron que los sistemas de blanqueamiento con láser proporcionan 2 tonos de mejoría aproximadamente, en comparación con aproximadamente 8 tonos de mejoría de los sistemas que no utilizan el láser (utilizando la Guía Vita de Tonos y Escala de Brillo)(1).
En mi práctica, por lo general puedo alcanzar seis tonos de mejora, y algunas veces la mejora llega a ser tan buena como nueve tonos.
Pero a pesar de tan buenos resultados, es muy importante discutir los posibles resultados con los pacientes antes de iniciar el procedimiento. El grado de blanqueamiento varía de paciente a paciente dependiendo del tipo de mancha, el grueso del esmalte, la estructura dental y la edad. Los pacientes merecen tener una expectativa real antes de iniciar el tratamiento.
Disminución de la sensibilidad
La sensibilidad en el paciente, es una inquietud que algunos médicos han desarrollado en torno al blanqueamiento dentro del consultorio. Pero mis pacientes han presentado la mínima o ninguna sensibilidad con el blanqueamiento láser.
Debido a las propiedades únicas del láser, el tiempo de contacto entre el gel y los dientes es de la mitad a comparación de otros sistemas de blanqueamiento que utilizan una concentración similar de gel de peroxido de hidrógeno. El tiempo reducido de contacto resulta en una sensibilidad menor.
Cuando el láser incide sobre los dientes, los pacientes experimentan una sensación cálida, pero ésta no es dolorosa ni tampoco incómoda. El láser incide en los dientes por pequeños intervalos de 30 segundos, en comparación con otros sistemas de blanqueamiento basados en la luz, los cuales inciden a través de una lámpara productora de calor por varios minutos a la vez.
El paquete del gel blanqueador BIOLASE, incluye también una jeringa de gel desensibilizante con nitrato de potasio el cual puede ser aplicado después del procedimiento para minimizar la sensibilidad aún más. Además, como medida de precaución, el médico debe recomendar analgésicos apropiados de 30 a 60 minutos antes del procedimiento y de igual manera después del procedimiento.
Conclusión
A sus pacientes les encantará lo rápido que se puede blanquear su sonrisa con poca o ninguna molestia, y las recomendaciones irán en aumento. Gracias al procedimiento tan fácil y rápido no tendrá problemas para programar más casos de blanqueamiento. Se convertirá en una de las mejores inversiones que haya hecho al utilizar su láser para el tejido blando y los procedimientos de higiene, y para el alivio temporal de dolores leves.
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REFERENCIAS
Kimmel M, Valdez A. LaserSmile Tooth-Whitening System: A Study by Two Independent Clinical Sites. Journal of Cosmetic Dentistry. 19(2);2003: 70-75.
* Kimmel M, Valdez Un Sistema de Blanqueamiento Dental Sonrisa Láser: Un Estudio de Dos Sitios Clínicos Independientes, Revista de Odontología Cosmética. 19(2);2003: 70-75.
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El Dr. Kosinski es asistente de profesor adjunto en la Escuela Mercy de Odontología de la Universidad de Detroit. Recibió su título de la Escuela Mercy de Odontología de la Universidad de Detroit y una maestría en bioquímica de la Escuela de Medicina de la Universidad Estatal Wayne. Él es un diplomático de la Junta Americana de Implantología Oral/Implantes Dentales, del Congreso Internacional de Implantología Oral y de la Sociedad Americana de Oseointegración. Es miembro de la Academia Americana de Implantología Oral y recibió una maestría de la AGD (Academia de Odontología General). El Dr. Kosinski ha recibido varios honores incluyendo becas en Colegios americanos e internacionales de Odontología y de la Academia Internacional de Odontología. Es miembro de la OKU (Omicron Kappa Upsilon, “Sociedad de Honor Dental”) y de la Academia Pierre Fauchard. Fue nombrado “Alumno del Año” por la Asociación de Egresados de la Escuela Mercy de Odontología de la Universidad de Detroit y en el 2009 recibió el “Reconocimiento al Servicio y Aprendizaje de por vida” de la AGD. Ha publicado más de 68 artículos y colaboró en los libros de texto, Principles and Practices of Implant Dentistry (Principios y Prácticas de Implantes Orales), y Dental Implantation and Technology 2010 (Tecnología e Implantación Dental 2010). El Dr. Kosinski trabaja en la junta de revisión editorial de las revistas Reality (Realidad), Contemporary Esthetics (Estética Contemporánea) y Clinical Advisors (Asesores Clínicos) y se convirtió en el editor de la AGD de Michigan. Se le puede contactar a través de [email protected].
English to Spanish: NEUROFIBROMATOSIS General field: Medical Detailed field: Medical (general)
Source text - English Review articles
Neurofibromatosis type 2
D Gareth R Evans,M Sainio, Michael E Baser
Abstract
Neurofibromatosis type 2 is an often
devastating autosomal dominant disorder
which, until relatively recently, was confused
with its more common namesake
neurofibromatosis type 1. Subjects who
inherit a mutated allele of the NF2 gene
inevitably develop schwannomas, aVecting
particularly the superior vestibular
branch of the 8th cranial nerve, usually
bilaterally. Meningiomas and other benign
central nervous system tumours such
as ependymomas are other common features.
Much of the morbidity from these
tumours results from their treatment. It is
now possible to identify the NF2 mutation
in most families, although about 20% of
apparently sporadic cases are actually
mosaic for their mutation. As a classical
tumour suppressor, inactivation of the
NF2 gene product, merlin/schwannomin,
leads to the development of both NF2
associated and sporadic tumours. Merlin/
schwannomin associates with proteins at
the cell cytoskeleton near the plasma
membrane and it inhibits cell proliferation,
adhesion, and migration.
Keywords: NF2; vestibular schwannomma; meningioma;
mosaic
History
The neurofibromatoses consist of at least two
distinct dominantly inherited disorders, neurofibromatosis
type 1 (NF1) and neurofibromatosis
type 2 (NF2). For many years,
these conditions were inextricably linked as
part of von Recklinghausen disease. NF2 was
first described in 1822 by the Scottish surgeon,
Wishart.1 NF1 was fully delineated in the late
nineteenth century by von Recklinghausen.2
However, Cushing3 first bracketed them together
in 1916 and his standing was such that,
despite reports that the conditions were quite
different,4 another half century elapsed before
this was widely recognised. Indeed, publications
on neurofibromatosis before 1985 are
liberally sprinkled with NF2 cases being
described as part of von Recklinghausen
disease.5 The conditions were eventually recognised
as separate entities with the localisation
of the respective genes to chromosomes 17 and
22.6 7 This was followed by the US National
Institutes of Health (NIH) consensus statement
in 1987.8 Since 1987, it has generally
been believed that NF2 is a genetically homogeneous
condition, with no evidence of exclusion
of classical NF2 (bilateral vestibular
schwannomas (VS)) from the NF2 locus on
22q, in initial studies on small numbers of
families.9 This has been confirmed in all
reports of classical NF2 patients with bilateral
VS since the simultaneous isolation of the gene
by two groups in 1993.10 11 However, the possibility
of another closely linked gene that affects
the NF2 phenotype cannot be excluded.
Incidence and prevalence
In the UK, the only large population based
estimate of birth incidence for NF2 showed
that 1 in 33-40 000 people would be born with
a mutation in the NF2 gene.12 A smaller study
in southern Finland estimated a birth incidence
of 1 in 87 000.13 The only other estimate
of birth incidence (1 in 50 000) was made at
the 1987 NIH Consensus Conference on the
Neurofibromatoses, but a derivation for this
figure was not provided.8 Initial estimates of
prevalence suggested that as few as 1 per
million were affected in the USA.14 The actual
diagnostic prevalence from the UK population
based study is 1 in 210 000.12 The annual incidence
rate is 1 per 2 355 000, which represents
about one new case per year for each Health
Region in the UK,12 or 100 cases per year in the
USA. The birth incidence is significantly
higher than the diagnostic prevalence because
many cases do not develop features of the condition
until the third decade or later, and many
other cases die before this time. With improvements
in early diagnosis and tumour treatment,
the prevalence is likely to rise, reflecting an
increase from the 15 year survival from
diagnosis for UK NF2 patients 10 or more
years ago.15
Genetics
Heredity in NF2 was first reported in 1920 by
Feiling and Ward,16 who described a three generation
family with VS. The autosomal dominant
transmission was confirmed in a large
family reported by Gardner and Frazier.4 Subjects
who inherit a pathogenic mutation in the
NF2 gene will almost always develop symptoms
by 60 years of age15; very occasionally,
patients will have apparent non-penetrance.17
Although the transmission rate is 50% in the
second generation and beyond, the risk of
transmission in an apparently sporadic case of
NF2 is less than 50% because of mosaicism.18
There were initial indications of a maternal
gene effect, with earlier age at onset in people
who had inherited the NF2 from their
mother,12 14 but this effect is most likely the
result of reduced genetic fitness among severely
affected males.12 There is little evidence for
anticipation.12
Clinical manifestations
The hallmark of NF2 is the development of
bilateral VS (fig 1). The other main tumour
features are schwannomas of the other cranial,
spinal, and peripheral nerves, meningiomas,
both intracranial (including optic nerve meningiomas)
and intraspinal, and some low grade
central nervous system (CNS) malignancies
(ependymomas and gliomas). Four large clinical
studies have now confirmed this clinical
picture14 15 19 20 (table 1). Our diagnostic criteria
for NF221 are shown in table 2. The original
NIH criteria have been expanded to include
patients with no family history who have multiple
schwannomas/meningiomas, but who
have not yet developed bilateral 8th nerve
tumours. Patients may present with cranial
meningiomas or a spinal tumour long before
the appearance of a VS.15 22 23 Since 50% of
cases represent new mutations,12 24 the criteria
are more inclusive but are still extremely
unlikely to include chance associations of
isolated disease features (see under Genetics).
PRESENTATION
The majority of patients with NF2 present with
hearing loss, which is usually unilateral at onset.
The hearing loss may be accompanied or
preceded by tinnitus. VS may also cause features
such as dizziness or imbalance as the first symptom.
A significant proportion of cases (20-30%)
present with an intracranial meningioma, spinal
tumour, or cutaneous tumour.14 15 19 25 Indeed,
the first sign of more severe multi-tumour
disease in early childhood is often a non-8th
nerve tumour. Adult presentation is thus quite
different from paediatric presentation, in which
VS accounts for as little as 15-30% of initial
symptoms.22 There also appears to be a tendency
to mononeuropathy, particularly affecting
the facial nerve, causing a Bell’s-like palsy, which
does not fully recover, years before the detection
of a VS. Some children present with a polio-like
illness with wasting of muscle groups in a lower
limb, which again does not fully recover. In
adulthood, a more generalised polyneuropathy
occurs in about 3-5% of patients, often associated
with an “onion bulb” appearance on nerve
biopsy.12 26 This can progress, leading to severe
muscle wasting and even death.
Ophthalmic features are also prominent in
NF2. Between 60-80% of patients have
cataracts,15 27 28 which are usually presenile
posterior subcapsular lenticular opacities that
rarely require removal. However, cortical
wedge opacities may be present from near
birth. Optic nerve meningiomas can cause
visual loss in the first years of life and extensive
retinal hamartomas can also affect vision.23 29
Misdiagnosis of both of these abnormalities as
retinoblastoma has led to the eye being
removed in the first few years of life.
The skin is a useful aid to diagnosis, but
cutaneous features in NF2 are much more
subtle than in NF1. About 70% of NF2
patients have skin tumours, but only 10% have
more than 10 skin tumours.15 25 The tumours
appear to be of at least three different types.
The most frequent type is a plaque-like lesion,
which is intracutaneous, slightly raised, and more pigmented than surrounding skin, often
with excess hair (fig 2). More deep seated subcutaneous
nodular tumours can often be felt,
sometimes on major peripheral nerves. These
tumours occur as a fusiform swelling of the
nerve with thickened nerve on either side (fig
3). There are also occasional intracutaneous
tumours similar to those in NF1. The great
majority of these tumours are schwannomas,
but occasional definite neurofibromas do
occur.
OUTCOMES
Even with improvements in microsurgery and
with use of radiation therapy, the great majority
of subjects with NF2 become completely
deaf. The tumours in NF2 are more difficult to
treat than those of sporadic unilateral VS, as
NF2 VS are often multifocal, appearing “like a
bunch of grapes”30 around the vestibular nerve
in particular. There is evidence for a histological
difference, with NF2 VS being more lobular
and less vascular then their sporadic counterparts.
31 Patients may also be severely disabled
by a combination of poor balance, visual problems,
and weakness owing to spinal tumours.
Indeed, many NF2 patients become wheelchair
bound in early adulthood. Loss of facial nerve
function is one of the most feared aspects of the
condition for many sufferers, although in good
surgical hands this complication is now much
less common.32 33 Many patients with multitumour
disease die in their twenties and
thirties.
RADIOGRAPHIC FINDINGS
NF2 can be diagnosed when the criteria in
table 2 are fulfilled. The “gold standard” in
terms of diagnostic precision is the magnetic
resonance imaging (MRI) scan with gadolinium
enhancement, which should include a
complete spinal scan as well as a cranial scan.
MRI will now detect tumours as small as 1-2
mm in diameter on cranial and spinal nerve
roots. Many of these small spinal tumours will
never lead to symptoms. Full spinal imaging
will detect evidence of spinal tumours in
80-90% of patients,34 but older studies that
were done before the widespread use of spinal
scanning showed that only 25-30% of NF2
patients had symptomatic spinal tumours.15 21
There is also increasing recognition of intramedullary
tumours, often associated with a
syrinx, which predominate in the upper
cervical spine and brainstem. On biopsy these
tumours are usually low grade ependymomas.
Although these can initially be very worrying
for the radiologist or treating clinician, the
great majority of these tumours do not
progress. Another common finding on MRI is
schwannomas on other cranial nerves. These
occur most commonly on the 5th nerve,20 but
every cranial nerve can be affected in NF2.
Nonetheless, it is rare for cranial nerve
schwannomas other than VS to grow to a size
where removal is necessitated. Meningiomas
can easily be detected on MRI as enhanced
areas on the meninges around the spinal cord,
brain, or optic nerves. These can form confluent
areas on scan or “meningioma en plaque”.
VS growth rates are extremely variable but
average 2 mm per year,35 although growth rates
are higher in younger patients.36 In contrast,
meningiomas characteristically have more
rapid growth.
There are several groups of subjects who
should be considered at risk and investigated
further. These groups include those with a
family history of NF2, patients under 30 years
presenting with a unilateral VS or meningioma,
patients with multiple spinal tumours (schwannomas
or meningiomas), and patients with
cutaneous schwannomas.21 22 37 MRI scanning
is vital in their further assessment.
Although CT scans have been largely
replaced owing mainly to their poor sensitivity
at detecting small VS,15 a further feature of
NF2 can be identified. A proportion of NF2
patients have intracranial calcification from a
young age.15 However, this sign is not useful
enough to supplement MRI with CT. Without
firm clinical justification, repeated CT scans
should be avoided in NF2 owing to the tumour
prone nature of the disease.38
Pathology
The main tumour sites, their frequencies, and
pathologies are presented in table 1. As
previously noted, schwannomas can occur at
all locations around the body where there are
nerves with Schwann cells. The predilection for
the superior vestibular branch of the 8th cranial
nerve remains unexplained. Schwannomas are
encapsulated tumours of pure Schwann cells
that grow around the nerve. They may contain
blood vessels and have areas of sheets in intertwining
fascicles (Antoni A) and looser arrangements
(Antoni B).31 The tumours also
stain for S-100 protein and vimentin. In NF2,
these tumours can be multifocal and have a
more lobular architecture than sporadic tumours.
31 Spontaneous malignant transformation
of these tumours to malignant peripheral
nerve sheath tumours (MPNST) does occur,
but is more than 10 times as likely to happen
after radiation treatment.38 The background
rate of 0.5% for CNS malignancy in NF2 is
also very much less than for NF1.38 39 A small
proportion of nerve related tumours in NF2
are pathologically delineated as neurofibroma.
In these tumours there is an admixture of cell
types (Schwann cells, fibroblasts, and mast
cells) and the tumour usually has identifiable
axons within it. Neurofibromas mainly occur in
the skin25 (where they are still outnumbered by
schwannomas by a factor of 5-10), but also on
the spinal nerve roots.40 Halliday et al40 showed
that, in a series of spinal schwannomas and
neurofibromas, all spinal tumours in patients
with NF1 were neurofibromas while, with one
exception, all spinal tumours in patients with
NF2 were schwannomas (one patient had a
mixed tumour). Neurofibromas are not a
feature in the cranium. There is currently no
evidence of histological or molecular differences
between neurofibromas in NF1 and
NF2. Occasionally tumours are found which
show features of both schwannoma and
neurofibroma, particularly on spinal nerve
roots. In contradistinction to NF2, schwannomas
and meningiomas do not occur in excess
in NF1.39 41
The second most characteristic tumour of
NF2 is meningiomas, which usually occur
supratentorially in the falx and around the
frontal, temporal, and parietal regions.Meningiomas
also occur around the spinal cord, and
these can be difficult to remove surgically.
Although there are different histological types
of meningioma (meningothelial, fibroblastic,
and transitional), there is no evidence for a
clinical subdivision into NF2 related and non-
NF2 related meningiomas.42 Collision tumours
consisting of a schwannoma and meningioma
can occur, particularly in the cerebellopontine
angle. Antinheimo et al,13 in a study of all meningiomas
and schwannomas in an 11 year
period in the Helsinki area, found that 3% of
schwannoma patients and 1% of meningioma
patients had NF2. A further 2% of schwannoma
patients and 4% of meningioma patients
had multiple tumours without fulfilling clinical
diagnostic criteria for NF2. Nonetheless, the
great majority of NF2 patients do not present
with an isolated tumour, and there is only a
small risk of NF2 after a truly isolated VS (no
other features of NF2 on clinical examination
or scan).43 However, as many as 10% of those
presenting in childhood with an apparently
isolated meningioma go on to develop NF2.22
Low grade ependymomas and gliomas occur
in NF2 and are now being increasingly
recognised. These are very indolent and rarely
metastasise around the CNS. The primary
location for these tumours is in the cervical
spine and brainstem. Malignant progression is
sometimes associated with radiotherapy treatment.
38
Molecular genetics
Much of the work in isolating the NF2 gene
involved studies of tumour material. Initially,
cytogenetic studies of meningiomas highlighted
chromosome 22 as the likely location of
the NF2 gene.44 Subsequent cytogenetic studies
of schwannomas also confirmed that loss of
chromosome 22 or its long arm was by far the
most frequent event,45 which was later confirmed
by DNA studies.46 Seizinger et al47 were
the first to show loss of constitutional heterozygosity
of chromosome 22 DNA markers in
tumours from a patient with NF2. Linkage
studies then confirmed that all affected members
of a large Pennsylvania family4 carried the
same copy of chromosome 22.7 The NF2 gene
was further localised by the discovery of
constitutional deletions in NF2 families, one of
which involved the neurofilament heavy chain
gene.48 The NF2 gene was then isolated by the
simultaneous discovery of constitutional and
tumour deletions in a cell membrane related
gene termed merlin10 or schwannomin.11
Standard mutation techniques, such as
single strand conformational polymorphism
analysis or denaturing gradient gel electrophoresis,
detect between 35% and 66% of
causative mutations.49–51 Since the majority of
these mutations are truncating mutations,
leading to a smaller and probably ineffective
protein product, more rapid screening techniques
such as the protein truncation test can
be used. Early studies suggested that missense
mutations (which result in a complete protein
product) and large deletions (which result in
no protein product) both caused predominantly
mild phenotypes.48 50 52 Larger studies of
detailed genotype/phenotype correlations in
multiple families have since been reported.
51 53 56 The phenotype is more variable in
patients with splice site mutations57; patients
with 5' mutations have more severe disease
than patients with 3' mutations.58 The more
severe phenotype in patients with protein truncating
mutations may be because of a dominant
negative effect, with mutant protein
dimerising with the normal product, leaving
less wild type protein for tumour suppression.
Some milder cases have mosaic disease,18 59–61
in which only a proportion of cells contain the
mutated NF2 gene. Recent evidence suggests
that up to 20% of NF2 cases without a family
history of the disease are mosaic, carrying the
mutation in too small a proportion of their cells
to be detected from a blood sample.18 61 This
accounts for the milder disease course in many
900 Evans, Sainio, Baser
www.jmedgenet.com
patients with unfound mutations, and since
only a subset of germ cells will carry the mutation,
there is less than a 50% risk of
transmitting the disease to their offspring.18
However, if an offspring has inherited the
mutation, they will be more severely affected
than their parent, since the offspring will carry
the mutation in all of their cells.60 One of the
features that suggested that mosaicism existed
in NF2 was that NF2 mutations were harder to
find in blood in sporadic cases than in patients
who had inherited the disease from an affected
parent.18 43 61 Mosaicism may be particularly
likely in NF2 if the tumours are predominantly
on one side.18 The mosaic mutation can be
detected by analysing tumour material from an
affected subject. If an identical mutation is
found in two tumours from that subject, their
offspring can be tested for the presence of the
mutation.
Further causes (apart from mosaicism) of
the low detection rate for mutations in blood
using standard techniques are large deletions
and rearrangements at the NF2 locus.62 However,
C>T transitions causing nonsense mutations
are the most common mutations in the
NF2 gene.50 51 53–56 63
Diagnostic criteria
Constitutional mutations in the NF2 gene are
found just as frequently in patients who fulfil
modified NF2 diagnostic criteria as in sporadic
cases with bilateral VS.18 43 This justifies future
inclusion of these subjects as having “definite”
NF2, rather than having only one criterion
(bilateral VS) for “definite” NF2.8 37 However,
the inclusion of criteria for “probable” NF2
(unilateral VS 99%
certainty of affected status. By combining this
with a cumulative age at onset curve,17 the risk
to an unaffected 30 year old with a normal scan
and favourable DNA result is infinitesimally
small, although 100% confidence can still be
attained only with the identification of family
specific mutations. Age at onset curves aid
genetic counselling; for example, the risk of
having inherited NF2 for an asymptomatic at
risk subject 25 years of age, before screening,
will have dropped to 25%. As more families are
followed prospectively, a curve for age at diagnosis
with screening will become available. At
risk subjects who are shown not to have inherited
the mutated NF2 gene do not need further
follow up.
SCREENING PROTOCOL
Children of affected patients should be considered
to be at 50% risk of NF2 and screening for
NF2 can start at birth.21 Cataracts can affect
vision in early life and other tumour implications
are present in the first 10 years of
life.22 23 28 Formal screening for VS should start
at 10 years, as it is rare for tumours to become
symptomatic before that time even in severely
affected families. Annual audiological tests
including auditory brainstem response are still
a useful adjunct to MRI. Surgery is unlikely to
be more successful for tumours
Translation - Spanish Artículos de revisión
Neurofibromatosis tipo 2
D Gareth R Evans, M Sainio, Michael E Baser
Resumen
La neurofibromatosis tipo 2, es frecuentemente un desorden autosómico dominante devastador, el cual, hasta hace relativamente poco tiempo, era confundido con su homónimo más común, la neurofibromatosis tipo 1. Los sujetos que heredan un alelo mutado del gen NF2, inevitablemente desarrollan schwanomas, los cuales afectan particularmente a la rama superior vestibular del 8vo nervio craneal, usualmente de manera bilateral. Los meningiomas y otros tumores benignos del sistema nervioso central tales como los ependimomas, son otras de las características más comunes. Mucha de la morbilidad de estos tumores es el resultado de su tratamiento. Ahora es posible identificar la mutación de NF2 en la mayoría de las familias, aunque alrededor del 20% de los casos aparentemente esporádicos, son en realidad mosaicos para su mutación. Como tumor supresor clásico, la inactivación del producto del gen NF2 la merlina/schwanomina, conduce al desarrollo de tumores tanto los esporádicos como los asociados al NF2. La merlina/schwanomina se asocia con proteínas en el citoescqueleto celular cerca de la membrana plasmática e impide la proliferación, la adhesión y la migración celular.
(J Med Genet 2000;37:897-904)
Historia
La neurofibromatosis consiste de al menos dos trastornos distintos de herencia dominante, la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y la neurofibromatosis tipo 2 (NF2). Por muchos años, estas condiciones estuvieron inextricablemente vinculadas como parte de la enfermedad de von Recklinghausen. La NF2 fue descrita por primera vez en 1822 por el cirujano escosés Wishart. La NF1 fue delineada completamente a finales del siglo diecinueve por von Recklinghausen. De cualquier manera, Cushing primero las clasificó juntas en 1916 y su posición fue tal que, a pesar de los reportes de que las condiciones eran completamente diferentes, transcurrió otro medio siglo antes de que esto fuera ampliamente reconocido. En realidad, las publicaciones sobre la neurofibromatosis antes de 1985 están deliberadamente salpicadas de casos de NF2 descritos como parte de la enfermedad de von Recklinghausen. Las condiciones fueron reconocidas eventualmente como entidades separadas con la localización de los respectivos genes de los cromosomas 17 y 22. Esto tuvo seguimiento por parte de la declaración de consenso de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH: US National Institutes of Health) en 1987.
Desde 1987, se ha creído generalmente que la NF2 es una condición genéticamente homogénea, sin evidencia de exclusión de la clásica NF2 (schwanomas vestibulares bilaterales (SV)) en la región de NF2 en 22q, en estudios iniciales en pequeños números de familias. Esto ha sido confirmado en los reportes de pacientes que tienen NF2 clásica con SV bilateral desde el aislamiento simultáneo en dos grupos del gen, en 1993. De cualquier manera, no se puede excluir la posibilidad de que otro gen estrechamente relacionado, afecte al fenotipo de la NF2.
Incidencia y prevalencia
En el Reino Unido, la única gran población basada en la incidencia estimada de nacimientos con NF2 ,mostró que 1 de cada 33-40,000 personas nacerá con una mutación en el gen de NF2. Un estudio más pequeño al sur de Finlandia, estimó la incidencia en el nacimiento de 1 entre 87,000. Se realizó otro estimado más sobre la incidencia en el nacimiento (1 de cada 50,000), durante la Conferencia del Consenso de la Neurofibromatosis, pero no se proporcionó la derivación de esta cifra. Los estimados iniciales de prevalencia sugirieron que tan sólo 1 de cada millón resulta afectado en Estados Unidos. El diagnóstico real de prevalencia del estudio basado en la población del Reino Unido, es de 1 en 210,000. La tasa anual de incidencia es de 1 por cada 2, 355, 000, lo cual representa un caso nuevo por año por cada Región de Salud en el Reino Unido, o 100 casos por año en los Estados Unidos. La incidencia de nacimiento es significativamente mayor que el diagnóstico de prevalencia, porque en muchos casos no desarrollan características de la condición hasta la tercera década o después, y muchos casos mueren antes de este tiempo. Con mejoras en el diagnóstico temprano y el tratamiento de tumores, es probable que la prevalencia aumente, reflejando un incremento de los 15 años de supervivencia del diagnostico para pacientes NF2 del Reino Unido de hace 10 ó más años.
Genética
La herencia de la NF2 fue reportada por primera vez en 1920 por Feiling y Ward, quienes describieron tres generaciones de una familia con SV. Se confirmó la transmisión de autosomas dominantes, fue confirmada en una familia grande a través del reporte de Gerdner y Frazier. Los sujetos que heredaron una mutación patogénica en el gen de NF2, presentarán síntomas muy probablemente a los 60 años; los pacientes no tendrán penetrancia aparente. Aunque la tasa de transmisión sea del 50% en la segunda y en las siguientes generaciones, el riesgo de transmisión en un caso aparentemente esporádico de NF2 es de menor del 50% a causa del mosaicismo. Hubieron indicaciones iniciales de un efecto genético maternal, con una edad más temprana de inicio, en personas que habían heredado la NF2 de sus madres, pero este efecto es el resultado más probable de la reducida condición genética entre hombres severamente afectados. Hay poca evidencia, por anticipado.
Manifestaciones clínicas
La característica de la NF2 es el desarrollo de SV bilaterales (fig. 1). Las otras características principales del tumor son los schwanomas de los otros nervios craneales, espinales y periféricos, los meningiomas, ambos; los intracraneales (incluyendo los meningiomas del nervio óptico) y los intraespinales, y algunos tumores malignos (ependimomas y gliomas) de bajo grado en el sistema nervioso central (SNC). Cuatro estudios clínicos mayores han confirmado esta imagen clínica (tabla 1). Nuestro criterio de diagnóstico para la NF2, se muestra en la tabla 2. El criterio original del NIH ha sido expandido para incluir a pacientes sin un historial familiar que tengan múltiples schwanomas/meningiomas, pero sólo aquellos que no han desarrollado todavía tumores bilaterales del 8vo. nervio. Los pacientes pueden presentar meningiomas craneales o un tumor espinal mucho antes de la aparición de un SV. Dado que el 50% de los casos representan nuevas mutaciones, los criterios están más completos pero aún es extremadamente poco probable que incluyan asociaciones al azar de las características aisladas de la enfermedad (ver debajo de Genética).
PRESENTACIÓN
La mayoría de los pacientes con NF2 se presentan con pérdida auditiva, lo cual al inicio es usualmente unilateral. La pérdida auditiva puede estar acompañada o precedida por tinnitus. El SV también puede causar características tales como mareo o desequilibrio como el primer síntoma. Una porción significativa de casos (20-30%) se presentan con un meningioma intracraneal, un tumor espinal, o un tumor cutáneo. De hecho, en la infancia, el primer signo de una enfermedad más grave con múltiples tumores; es frecuentemente la ausencia de un tumor en el 8vo. nervio. La presentación adulta es por tanto muy diferente a la presentación pediátrica, en la cual el SV es poco responsable , como en un 15-30% de los síntomas iniciales. Parece ser también, que hay una tendencia a la mononeuropatía, que particularmente afecta al nervio facial, causando una parálisis parecida a la de Bell., la cual no se recupera totalmente, años antes de la detección de un SV. Algunos niños presentan una enfermedad parecida a la polio, con desgaste de grupos musculares en una de las extremidades inferiores, de la cual no se recuperan tampoco. En la edad adulta, una polineuropatía más generalizada ocurre en un 3-5% de los pacientes, frecuentemente asociada con la aparición de un “bulbo de cebolla” en la biopsia del nervio. Esto puede desarrollarse, llevando al desgaste severo del músculo e incluso a la muerte.
Las características oftálmicas también sobresalen en la NF2. Entre el 60 y el 80% de los pacientes tienen cataratas, las cuales son usualmente opacidades lenticulares subcapsulares posteriores preseniles que raramente requieren ser extirpadas. De cualquier manera, las cuñas corticales de las opacidades pueden estar presentes desde el nacimiento. Los meningiomas en el nervio óptico pueden causar pérdida visual en los primeros años de vida y los hamartomas extensos de la retina pueden afectar la visión también. Diagnosticar erróneamente como un retinoblastoma a estas dos anomalías puede llevar a la extracción del globo ocular en los primeros años de vida.
La piel es un auxiliar muy útil para el diagnóstico, pero las características cutáneas en la NF2 son mucha más sutiles que en la NF1. Alrededor del 70% de los pacientes de NF2 tienen tumores en la piel, pero sólo el 10% tiene más de 10.
Los tumores parecen ser de al menos tres diferentes tipos. El tipo más frecuente es el de una lesión en forma de placa, el cual es intracutáneo, ligeramente abultado y con más pigmentación que la piel circundante, a menudo con vello excesivo (fig 2). Los tumores nodulares subcutáneos alojados más profundamente, a veces pueden ser sentidos en los nervios periféricos principales. Estos tumores suceden como una inflamación fusiforme del nervio con nervios engrosados en cualquiera de los lados (fig 3). También hay tumores intracutáneos ocasionales similares a aquellos en la NF1. La gran mayoría de estos tumores son schwannomas, pero pueden ocurrir neurofibromas definitivos ocasionales.
RESULTADOS
Aún con las mejorías en la microcirugía y con el uso de la terapia de radiación, la gran mayoría de los sujetos con NF2 se vuelven completamente sordos. Los tumores de la NF2 son mucho más difíciles de tratar que aquellos de SV unilaterales esporádicos, ya que los SV de la NF2 usualmente son multifocales, apareciendo “como un puñado de uvas”, alrededor del nervio vestibular en particular. Esta es la evidencia de una diferencia histológica, con el SV de la NF2 siendo más lobular y menos vascular que sus contrapartes esporádicas. Los pacientes también pueden ser incapacitados severamente por la combinación de un equilibrio pobre, de problemas visuales y de debilidad debida a tumores espinales. De hecho, muchos pacientes de NF2 quedan atados a la silla de ruedas en la edad adulta. La pérdida de la función de nervios faciales es uno de los aspectos más temidos de la condición de muchos de los que la padecen, aunque en buenas manos quirúrgicas esta complicación ahora es poco común. Muchos pacientes con la enfermedad de múltiples tumores mueren en sus veintes y treintas.
HALLAZGOS RADIOGRÁFICOS
La NF2 puede ser diagnosticada cuando se cumple con el criterio en la tabla 2. El “estándar de oro” en términos de precisión en el diagnóstico son las imágenes de resonancia magnética (MRI) con ayuda del gadolinio, las cuales deben incluir la completa exploración de la médula espinal así como la exploración craneal. El MRI podrá detectar tumores tan pequeños como de 1 a 2 mm. de diámetro en raíces de los nervios craneales y espinales. Muchos de estos pequeños tumores espinales nunca desarrollarán síntomas. La imagen total de la columna puede detectar evidencia de tumores espinales de 80 – 90% de los pacientes, pero los estudios anteriores que se realizaban antes de la difusión del uso de las imágenes por resonancia magnética reportaron que sólo el 25-30% de los pacientes de NF2 tenían tumores espinales sintomáticos. También hay un aumento en el reconocimiento de tumores intramedulares, usualmente asociados a la fístula serinje, la cual predomina en la espina cervical superior y en el tallo encefálico. En una biopsia estos tumores son usualmente ependimomas de bajo grado. Aunque estos pueden ser inicialmente muy preocupantes para el radiólogo o el médico, la gran mayoría de estos tumores no progresan. Otro hallazgo común en el MRI son schwannomas en otros nervios craneales. Estos ocurren comúnmente en el 5to nervio, pero cada nervio craneal puede ser afectado por la NF2. Sin embargo, es raro que los schwannomas de nervios craneales que no sean SV crezcan de un tamaño en el que su extirpación sea necesaria. Los meningiomas pueden ser fácilmente detectados en el MRI como el aumento de espacios en las meninges alrededor la médula espinal, el cerebro o los nervios ópticos. Estos pueden formar áreas confluentes en imágenes o “meningioma en placa”. Los índices de crecimiento del SV son extremadamente variables pero son en promedio 2 mm por año, aunque los índices de crecimiento son mayores en pacientes jóvenes. En contraste, los meningiomas característicamente tienen un crecimiento mucho más rápido.
Existen varios grupos de sujetos que deberían ser considerados en riesgo y deberían ser investigados más allá. Estos grupos incluyen aquellos con un historial familiar de NF2, pacientes de menos de 30 años que presentan SV unilateral o meningiomas, pacientes con múltiples tumores espinales (schwannomas o meningiomas) y pacientes con schwannomas cutáneos. La exploración del MRI es vital para su evaluación posterior.
Aunque el CT scan ha sido sustituido en gran medida debido principalmente a su falta de sensibilidad en la detección de pequeños SV, una característica más allá del NF2 puede ser identificada. Una parte de los pacientes de NF2 tiene calcificación intracraneal a muy temprana edad. No obstante, este signo no es lo suficientemente útil para complementar un MRI con un CT. Sin una justificación clínica firme, la repetición de exploraciones CT se deben evitar en la NF2 debido a la naturaleza propensa a tumores de esta enfermedad.
Patología
Los lugares principales de los tumores, sus frecuencias, y las patologías son presentados en la tabla 1. Como se señaló previamente, los schwannomas pueden aparecer en todas las partes alredor del cuerpo en donde haya nervios con células Schwann. La predilección por la rama vestibular superior del ovo nervio craneal permanece sin explicación. Los schwannomas son tumores encapsulados de puras células Schwann que crecen alrededor del nervio. Pueden contener vasos sanguíneos y pueden tener áreas de hojas en fascículos entrelazados (Antoni A) y arreglos más flexibles (Antoni B). Los tumores también manchan con la proteína S-100 y la vimentina. En la NF2 , estos tumores pueden ser multifocales y pueden tener una arquitectura más lobular que los tumores esporádicos. La transformación maligna y espontánea de estos tumores a tumores malignos en la vaina del nervio periférico (MPNST por sus siglas en inglés) puede ocurrir, pero es 10 veces más probable que pase después del tratamiento de radiación. El índice de antecedente de 0.5% de malignidad SNC en la NF2 es también mucho menos que en el de la NF1. Una pequeña porción de tumores relacionados con nervios en la NF2 están patológicamente delineados como neurofibroma. En estos tumores hay una mezcla de tipos de células (células Schwann, fibroblastos, y mastocitos) y el tumor usualmente tiene axones identificables dentro de él. Los neurofibromas se encuentran principalmente en la piel (donde son superados en número por schwannomas por un factor de 5-10), pero también en las raíces de los nervios espinales. Halliday et al mostraron que, en series de schwannomas espinales y neurofibromas, todos los tumores espinales en pacientes con NF1 eran neurofibromas mientras, que con una excepción, todos los tumores espinales en pacientes con NF2 fueron schwannomas (un paciente tuvo un tumor mezclado). Los neurofibromas no son una característica en el cráneo. Actualmente no hay evidencia de diferencias histológicas o moleculares entre los neurofibromas en NF1 y NF2. En ocasiones se encuentran tumores que muestran características de ambos, de schwannoma o neurofibroma, particularmente en las raíces de los nervios espinales. En contradicción con NF2, los schwannomas y los meningiomas no se presentan en exceso en NF1.
El segundo tumor más característico de la NF2, es el meningioma, el cual habitualmente se presenta supratentorialmente en el falso hoz y alrededor de las regiones frontal, temporal y parietal. Los meningiomas también se presentan alrededor de la médula espinal, y estos pueden ser difíciles de extirpar en una cirugía. Aunque existen diferentes tipos histológicos de meningiomas (meningotelial, fibroblástico, y transicional) no hay evidencia para una subdivisión clínica de meningiomas relacionados a la NF2 y de meningiomas no relacionados a la NF2. Los tumores de colisión que consisten en un schwannoma y un meningioma pueden presentarse particularmente, en el ángulo cerebelopontino. Antinheimo et al, en un estudio de todos los schwannomas y meningiomas durante un periodo de 11 años en el área de Helsinki, encontró que el 3% de los pacientes de schwannoma y 1% de pacientes con mengiomas tenían NF2. Un 2% de los pacientes de schwannomas y 4% de los pacientes con meningiomas tenían múltiples tumores que no cumplían con el criterio clínico de diagnóstico para la NF2. Sin embargo, la mayoría de los pacientes de NF2 no se presentan con un tumor aislado, y solo hay un pequeño riesgo de NF2 después de un SV verdaderamente aislado (no otras características de NF2 en exploración clínica o escaneo). De cualquier manera, tantos como un 10% de esos, presentes en la niñez con un meningioma aparentemente aislado van a desarrollar la NF2.
Los ependimomas de bajo grado y los gliomas pueden presentarse en la NF2 y actualmente se ha incrementado su identificación. Estos son muy indolentes y raramente hacen metástasis en el SNC. La ubicación principal de estos tumores son la espina cervical y el tallo encefálico. La progresión maligna a veces está asociada al tratamiento de radiación.
Genética molecular
Mucho del trabajo de aislar al gen de la NF2, involucra estudios de material tumoral. Inicialmente, los estudios citogenéticos de meningiomas señalaron al cromosoma 22, como la posible ubicación del gen NF2. Los estudios citogenéticos subsecuentes de schwannomas también confirmaron que la pérdida del cromosoma 22 o su brazo largo era por mucho el suceso más frecuente, el cual fue confirmado después por estudios de ADN. Seizinger et al, fueron los primeros en demostrar la pérdida de heterocigosidad constitucional de los marcadores de ADN del cromosoma 22 en los tumores de pacientes con NF2. La vinculación de estudios confirmó entonces que todos los miembros afectados de una gran familia de Pensilvania cargaban la misma copia del cromosoma 22. El gen NF2 fue posteriormente localizado por el descubrimiento de supresiones constitucionales en familias de NF2, uno de los cuales implicaba el gen de la cadena pesada de los neurofilamentos. El gen NF2 fue aislado después por el descubrimiento simultáneo de supresiones tumorales y constitucionales en la membrana celular relacionada al gen denominado merlin o schwannomina.
Las técnicas estándares de mutación, tales como el análisis de polimorfismo de conformación de hebra única o de la electroforesis en gel con gradiente desnaturalizante detectada entre 35% y 66% de las mutaciones causativas. Ya que la mayoría de estas mutaciones son mutaciones truncas, que llevan a productos proteícos más pequeños y probablemente ineficaces, las técnicas de proyección más rápidas tales como la prueba de truncamiento proteico pueden ser utilizadas. Estudios iniciales sugieren que las mutaciones sin sentido (las cuales resultan en un producto proteico completo) y las grandes supresiones (las cuales no resultan en un producto proteico) causaron fenotipos predominantemente leves. Estudios más amplios de las correlaciones detalladas de genotipo/fenotipo en múltiples familias han sido reportados desde entonces. El fenotipo es más variable en pacientes con mutaciones del sitio de empalme; los pacientes con mutaciones 5’ tienen enfermedades más severas que los pacientes con mutaciones 3’. El fenotipo más severo en pacientes con mutaciones truncas proteicas es causado por un efecto negativo dominante, con proteina mutante dimerizante del producto normal, dejando menos proteina de tipo salvaje para la supresión del tumor.
Algunos casos más leves tienen la enfermedad del mosaico, en el que solamente una parte de las células contienen el gen mutado de la NF2. La evidencia reciente sugiere que hasta el 20% de los casos de NF2 sin historial familiar de la enfermedad son mosaico, cargando la mutación en una parte demasiado pequeña de sus células como para ser detectada en una prueba de sangre. Esto explica la evolución más leve de la enfermedad en muchos pacientes con mutaciones no localizadas, y ya que sólo un subconjunto de células germinales lleva la mutación, hay menos del 50% de riesgo de transmitir la enfermedad a su descendencia. Sin embargo, si la descendencia ha heredado la mutación, se verán severamente más afectados que los padres, ya que la descendencia será portadora de la mutación en todas sus células. Una de las características que sugerían que existía el mosaicismo en la NF2, era que las mutaciones en la NF2 eran más difíciles de encontrar en la sangre en casos esporádicos que en los pacientes que habían heredado la enfermedad de un progenitor afectado. El mosaicismo puede ser particularmente más probable en la NF2 si los tumores se encuentran en su mayoría en un lado. La mutación del mosaico puede ser detectada mediante el análisis de material tumoral de un individuo afectado. Si se encuentra una mutación idéntica en dos tumores de ese individuo, su descendencia puede ser evaluada para comprobar la presencia de la mutación.
Otras causas (aparte del mosaicismo) del índice bajo de detección de mutaciones en la sangre utilizando las técnicas estándar son grandes supresiones y reordenamientos en la ubicación de la NF2. Sin embargo, las transiciones C>T que causan mutaciones sin sentido son las mutaciones más comunes en el gen NF2.
Los criterios de diagnóstico
Las mutaciones constitucionales en el gen NF2 se encuentran con tanta frecuencia en los pacientes que cumplen con los criterios modificados de diagnóstico de la NF2 como en los casos esporádicos con SV bilateral. Esto justifica la futura inclusión de estos individuos como portadores “definitivos” de NF2, en lugar de tener un solo criterio (SV bilateral) para la NF2 "definitiva". De cualquier manera, la inclusión de criterio para un "probable" NF2 (SV unilateral 99% del estado de afectación. Al combinar esto con una edad acumulada en la curva de inicio, el riesgo de un individuo de 30 años no afectado con un escaneo normal y con un resultado de ADN favorable es infinitamente pequeño, aunque el 100% de certeza todavía se puede lograr sólo con la identificación de mutaciones específicas de la familia. La edad en el inicio de la curva contribuye al asesoramiento genético; por ejemplo, el riesgo de haber heredado NF2 por un individuo de 25 años de edad con un riesgo asintomático, antes del cribado, se habrá reducido en un 25%. A medida que más familias son seguidas de manera prospectiva, una curva para la edad en el diagnóstico con cribado estará disponible. Los individuos en riesgo que han probado no haber heredado el gen NF2 mutado no necesitan seguimiento adicional .
PROTOCOLO DE CRIBADO
Los hijos de pacientes afectados deben ser considerados con riesgo del 50% de NF2 y su detección puede comenzar al momento del nacimiento. Las cataratas pueden afectar la visión en la infancia y otras implicaciones tumorales pueden estar presentes en los primeros 10 años de vida. La detección forma del SV debe comenzar a la edad de 10 años, ya que es raro que los tumores se vuelvan sintomáticos antes de ese edad, incluso en familias severamente afectadas. Las pruebas auditivas anuales incluyendo la respuesta auditiva del tallo encefálico sigue siendo un complemento útil para el MRI. Es poco probable que una cirugía tenga más éxito en tumores de menos de 6 mm de tamaño que en los tumores con un tamaño de 6 mm, pero el crecimiento de SV es mayor en pacientes más jóvenes, así que para los individuos en riesgo asintomático sin tumores, la detección con resonancia magnética (MRI) cada dos años para los menores de 20 años y de cada tres años para los mayores de 20 años debería ser suficiente. La resonancia magnética inicial puede ser alrededor de los 12 años de edad, o antes en las familias severamente afectadas. Una vez que los tumores están presentes, la revisión con MRI probablemente debería de ser anual. Los tumores de la médula espinal se encuentran muy frecuentemente con el MRI, como se discutió anteriormente. Mientras que sólo el 25-30% de los pacientes con tumores en la médula espinal requieren de una operación por un tumor sintomático, un examen neurológico completo anual seguramente es una buena medida de precaución. En la mayoría de las familias, ahora es posible desarrollar una prueba genética para que el cribado pueda ser dirigido solamente a los individuos afectados. La demanda de la prueba genética presintomática en la infancia y la edad adulta es alta.
Diagnóstico diferencial
El principal dilema de diagnóstico posible con NF2 se produce en pacientes aislados con múltiples schwannomas no-craneales. Algunos de estos pacientes también pueden llegar a desarrollar NF2 y todos requieren de una resonancia magnética craneal. Algunos pacientes pueden resultar ser mosaico para la mutación de NF2. Sin embargo, hay un pequeño grupo de pacientes con tumores completamente limitados a la piel y a la espina dorsal, con control sobre el 8vo. nervio, los cuales pueden demostrar que no poseen una mutación NF2 subyacente. Estos individuos pueden transmitir la enfermedad a sus hijos, y en familias en las que esto ocurre todavía existe un vínculo estrecho con la ubicación de la NF2, aunque las mutaciones NF2 son encontradas solamente en una minoría de los pacientes con esta variante de la enfermedad. La confusión con NF1 es poco probable, ya que sólo el 1-2% de pacientes de NF2 tienen seis o más parches de manchas café con leche y los nódulos de Lisch son anormales en NF2, pero la revisión de la histología tumoral es una muy buena medida de precaución en casos dudosos. La presencia de un schwannoma en un paciente que no cumple con los criterios del NIH para la NF1 convierte a la NF1 en muy poco probable, mientras que la presencia de múltiples neurofibromas convierte a la NF2 en muy poco probable.
FACTORES DE MODIFICACIÓN
Los informes iniciales sugirieron que la NF2 era peor si la enfermedad era heredada de la madre, pero, como se señaló anteriormente, esto puede ser debido a la reducida condición genética en los hombres. Además, no hay evidencia de impresión genómica en el cromosoma 22q. También se ha sugerido que el curso de la enfermedad es peor en mujeres afectadas. Sin embargo, la información más reciente, indica que el efecto se produce principalmente en los meningiomas, no tanto en el crecimiento y el desarrollo de los schwannomas.
En general, el curso de la enfermedad NF2, verdaderamente se reproduce en las familias. Algunas familias tienen un curso muy leve de la enfermedad, con un inicio tardío y con muy pocos o con ningún tumor en el SNC, que no sean SV. Otras familias tienen un curso mucho más virulento, con un inicio temprano y muerte debido a la enfermedad de múltiples tumores. La evidencia actual de las correlaciones genotipo/fenotipo es alentadora y puede dar una percepción sobre el proceso de la enfermedad. Sin embargo, mucho dependerá de eventos estocásticos, tales como la pérdida del segundo alelo NF2, ya que el curso de la enfermedad no es idéntico, ni siquiera en los gemelos monocigóticos.
Proteínas NF2
La proteína NF2, denominada merlin o schwannomina por los dos grupos que la identificaron de manera independiente, es una proteína asociada al citoesqueleto celular de 595 aminoácidos codificados por los 17 exones del gen NF2. El nombre de merlín se deriva de la homología de secuencias y de la estructura de dominio general compartida con La superfamilia ERM (ezrina, radixina y moesina) de la membrana del citoesqueleto ligador de moléculas. El empalme alternativo del exón 16 da lugar a dos isoformas, las cuales se diferencian por los últimos 11 aminoácidos terminal-C. La proteína NF2 se encuentra en muchos tejidos incluyendo a las neuronas, las células Schwann, y las células de las meninges. Por lo general, presenta una función de enlace con la unión de las moléculas de adhesión transmembranales tales como la CD44 (receptor de hialuronato) y componentes del citoesqueleto (actina-F, microtúbulos, y espectrina-β). En consecuencia, la proteína NF2 perjudica la adhesión celular, la motilidad, y las propiedades de extención, las cuales son conocidas por ser esenciales para la formación del tumor. La proteína NF2 se une a la ezrina y aunque probablemente también se asocia funcionalmente con las proteínas ERM, las cuales tienen la capacidad de oligomerisarse y de unirse entre ellas. Por lo tanto, la proteína NF2 es un tipo único de proteína supresora de tumores con un mecanismo de acción no definido aún, que puede extenderse a la coordinación de la adhesión celular y las líneas de señalización, funciones mostradas recientemente en proteínas ERM. Las proteínas ERM asociadas con Rho y la proteína quinasa A (PKA) dependiente de cAMP de señalización de líneas intracelulares y el complejo e-cadherina/β-catenina, los cuales tienen un papel en el control de la proliferación celular. Curiosamente, también, la proteína NF2 se une al inhibidor Rho-GDP de disociación, un componente de la señalización de cascada Rho. Otro mecanismo podría ser que la proteína NF2 y las proteínas ERM a través de su interacción con las moléculas con dominio PDZ (Na -H cambiador del cofactor de regulación, hNE-RF ó EBP50) regulan los eventos de señalización dentro del exterior, a través de proteínas transmembranales de agrupación y de los componentes clave de las líneas de transducción de abajo. La correlación genotipo / fenotipo al nivel de proteína, deriva de la evidencia de que mutaciones sin sentido dan como resultado un producto proteico inestable, mientras que las mutaciones sin sentido que cambian un solo aminoácido pueden dar lugar a un producto proteico con una regulación defectuosa de crecimiento negativo. Por otro lado, en modelos experimentales, el potencial para inhibir el crecimiento celular se asocia sólo con la isoforma I, pero no con la isoforma II ni con la supresión de construcciones C-terminal, las dos incapaces de formar la cabeza de interdominio para las interacciones entre las colas, lo que sugiere que la formación de la proteína puede ser relevante para la función de supresión de tumores. Sin embargo, aún se sabe muy poco acerca de los eventos celulares que podrían ser responsables de la capacidad del gen NF2 de suprimir el crecimiento de las células de Schwann y no de otras células. Sin embargo, ahora está claro que la pérdida de la proteína NF2 es la principal y posiblemente la única razón limitante del proceso de la formación de todos los schwannomas y la mayoría de los meningiomas.
El futuro
El paso tan esperado en la NF2, fue el de la localización y la clonación del gen. Si esto se logra, un diagnóstico preciso es posible si una mutación específica puede ser encontrada, pero esto también puede permitir la predicción de la evolución de la enfermedad en estudios genotipo / fenotipo. Los factores clínicos que están estrechamente relacionados con el tipo de mutación, tales como la edad de inicio o la edad al momento del diagnóstico, también puede predecir el curso de la enfermedad. Esto puede ser particularmente útil en pacientes con mutaciones nuevas, en los cuales el conocimiento de la probable velocidad de progresión tumoral y el riesgo de otros tumores sería muy útil. A pesar de que las pruebas de ADN para la predicción del 70% de las familias está disponible con marcadores flanqueantes o con las pruebas de mutación, en la actualidad existe poca demanda para el diagnóstico prenatal de NF2 en el Reino Unido (tres pruebas en los últimos seis años). Una opción menos controvertida podría ser el diagnóstico preimplantacional, que está siendo evaluado en un sentido limitado para otras enfermedades, tales como la poliposis adenomatosa familiar y la fibrosis quística.
La esperanza real es que el descubrimiento del gen y el producto proteico de transcripción, merlina/ schwannomina, dará lugar al desarrollo de la terapia génica somática. Intuitivamente, las prospectos de la NF2 son prometedores debido a la falta relativa de la variación fenotípica en los sujetos con la misma mutación y la escasez de participación de otros genes en los tumores mismos. A pesar de que se requieren grandes avances en nuestro conocimiento, la sustitución del producto supresor tumoral en los tumores a través de vectores virales o de la recombinación directa del gen NF2, puede ser muy gratificante. El uso de nuevas drogas, en particular agentes antiangiogénicos, también se ven prometedores.
English to Spanish: WILL General field: Law/Patents Detailed field: Law (general)
Source text - English I, Tess Tatrix, residing at 1 Wilthereza Way, any town, any state, declare this to be my Will, and I revoke any and all wills and codicils I previously made.
The opening sentence should make it clear that this document is intended to be your will, give your name, place of residence and revoke any previous wills and codicils (amendments to previous wills). This can help avoid a court battle if someone should produce an earlier will.
ARTICLE I: Funeral expenses & payment of debt
I direct my executors to pay my enforceable unsecured debts and funeral expenses, the expenses of my last illness, and the expenses of administering my estate.
By law, debts must be paid before other assets are distributed. This clause gives your executor authority to pay the funeral home, court costs, and hospital expenses. Using the term "enforceable" prevents creditors from reviving debts you are no longer obliged to pay, usually those discharged in bankruptcy. And the term "unsecured" prevents a court from interpreting this clause to mean that your estate must pay off your mortgage or other secured debts that you probably don't want immediately paid off. Note: in some states, the executor is required by law to pay enforceable unsecured debts. In these states, this clause is unnecessary and may create problems.
ARTICLE II: Money & Personal Property
I give all my tangible personal property and all policies and proceeds of insurance covering such property, to my husband, Tex. If he does not survive me, I give that property to those of my children who survive me, in equal shares, to be divided among them by my executors in their absolute discretion after consultation with my children. My executors may pay out of my estate the expenses of delivering tangible personal property to beneficiaries.
This gives your personal property to your spouse. If there are particular items that you want to go to other people (such as heirlooms, jewelry, professional equipment, and so on) you should enumerate them and the person you want them to go to in a separate clause (e.g., "I give my Beatles albums to my friend William Shears"), and note that Article II excludes those items. Some people will use separate clauses for legacies (disposition of money) and bequests (disposition of tangible personal property). Note the important clause that accounts for the possibility that your spouse will die first. The clause on insurance means that if some property you owned was destroyed (perhaps in the event that caused your death, like a car wreck), your heirs will receive the insurance proceeds, not the mangled car.
ARTICLE III: Real Estate
I give all my residences, subject to any mortgages or encumbrances thereon, and all policies and proceeds of insurance covering such property, to my husband, Tex. If he does not survive me, I give that property to __________________.
Most people want their spouse to keep the family home. In some states, particularly community property states, it's sometimes preferable to leave your residence to your spouse in a marital trust.
ARTICLE IV: Residuary Clause
I give the rest of my estate (called my residuary estate) to my husband, Tex. If he does not survive me, I give my residuary estate to those of my children who survive me, in equal shares, to be divided among them and the descendants of a deceased child of mine, to take their ancestor's share per stirpes.
Usually, the residuary clause begins "I give all the rest, residue, and remainder of my estate...." because lawyers are afraid to change tried-and-true formulas, and for decades, legal documents never used one word when a half-dozen would do. However, this plain-English form will also work. This clause covers any property you own or are entitled to that somehow wasn't covered by the preceding clauses.
ARTICLE V: Taxes
I direct my executors, without apportionment against any beneficiary or other person, to pay all estate, inheritance and succession taxes (including any interest and penalties thereon) payable by reason of my death.
One common mistake by people who use a living trust as well as a will is to make the beneficiary of the estate different from the people benefiting from the trust. The same problem exists when there are significant specific gifts and the residuary beneficiaries are different from the recipients of the specific gifts. In such cases those paying the taxes are not those who receive the most property, an arrangement that can unfairly saddle some beneficiaries with the whole tax bill, and at worst can even bankrupt the estate. The goal should be to see that the taxes are paid by those who benefit from gifts. Often, a provision apportioning taxes to taxable transfers is used to make sure that each recipient of a taxable gift pays his or her fair share. Additional language is sometimes used to apportion credits.
ARTICLE VI: Minors
If under this will any property shall be payable outright to a person who is a minor, my executors may, without court approval, pay all or part of such property to a parent or guardian of that minor, to a custodian under the Uniform Transfers to Minors act, or may defer payment of such property until the minor reaches the age of majority, as defined by his or her state of residence. No bond shall be required for such payments.
This clause gives your executors discretion to make sure any gift to a minor will be given in a way that's appropriate to his or her age. The "no-bond" language is intended to save the estate money.
ARTICLE VII: Fiduciaries
I appoint my spouse, Tex, as Executor of this will. If he is unable or unwilling to act, or resigns, I appoint my daughter, Ellie Mae, and my son, Jethro, as successor co-executors. If either co-executor also predeceases me or is unable or unwilling to act, the survivor shall serve as executor. My executor shall have all the powers allowable to executors under the laws of this state. I direct that no bond or security of any kind shall be required of any executor.
If you set up a trust in the will, you could name the trustees in this clause as well. The "bond or security" clause is designed to save the estate money.
ARTICLE VIII: Simultaneous Death Clause
If my spouse and I shall die under such circumstances that the order of our deaths cannot be readily ascertained, my spouse shall be deemed to have predeceased me. No person, other than my spouse, shall be deemed to have survived me if such person dies within 30 days after my death. This article modifies all provisions of this will accordingly.
This clause helps avoid the sometimes time-consuming problems that occur if you and your spouse die together in an accident. Your spouse's will should contain an identical clause; even though it seems contradictory to have two wills each directing that the other spouse died first, since each will is probated by itself, this allows the estate plan set up in each will to go forward as you planned. The second sentence exists to prevent the awkward legal complications that can ensue if someone dies between the time you die and the time the estate is divided up. Instead of passing through two probate processes, your gift to a beneficiary who dies shortly after you do would go to whomever you would have wanted it to go had the intended beneficiary died before you did. Most such gifts go into the residuary estate.
ARTICLE IX: Guardian
If my husband does not survive me and I leave minor children surviving me, I appoint as guardian of the person and property of my minor children my uncle Ernest Entwistle. He shall have custody of my minor children, and shall serve without bond. If he does not qualify or for any reason ceases to serve as guardian, I appoint as successor guardian my cousin Kevin Moon.
I have signed this will this ____ day of ____, 20___ .
___________________
(legal signature)
SIGNED AND DECLARED by Tess Tatrix on______ to be her will, in our presence, who at her request, in her presence and in the presence of each other, all being present at the same time, have signed our names as witnesses.
___________________
(signature)
___________________
Address
Self-Proving Affidavit
STATE OF _____________
COUNTY OF _____________
Each of the undersigned, Blair Witness and I. Witness, both on oath, says that:
The attached will was signed by Tess Tatrix, the testator named in the will, on the ___ day of ___, 20__, at the law offices of Lex Juris, 5440 Orfite St., Geo, Washington.
When she signed the will, Tess Tatrix declared the instrument to be her last will.
Each of us then signed his or her name as a witness at the end of this will at the request of Tess Tatrix and in her presence and sight and in the presence and sight of each other.
Tess Tatrix was, at the time of executing this will, over the age of eighteen years and, in our opinions, of sound mind, memory and understanding and not under any restraint or in any respect incompetent to make a will.
In our opinions, Tess Tatrix could read write and speak in English and was suffering from no physical or mental impairment that would affect her capacity to make a valid will. The will was executed as a single original instrument, and was not executed in counterparts.
Each of us was acquainted with Tess Tatrix when the will was executed and makes this affidavit at her request.
___________________
(signature)
Sworn to before me this_______ day of _______, 20______.
___________________
(signature and official seal)
Notary Public
Translation - Spanish Yo, Tess Tatrix, con domicilio en la calle Wilthereza, cualquier pueblo, cualquier Estado, declaro que se trata de mi voluntad, y que revoco todos y cada uno los testamentos y codicilos anteriores.
ARTÍCULO I: Los gastos funerarios y el pago de las deudas
Ordeno a mis albaceas que pagen mis deudas exigibles sin garantía y los gastos funerarios, los gastos de mi última enfermedad, y los gastos de la administración de mis bienes.
ARTÍCULO II: Dinero y Bienes Personales
Yo doy todos mis bienes materiales personales y todas las pólizas y productos de seguro que cubren dichos bienes, a mi marido, Tex. Si no me sobrevive, doy esa propiedad a los hijos que me sobrevivan, en partes iguales, para que sean divididos entre ellos por mis albaceas con absoluta discreción después de consultar con mis hijos. Mis albaceas pueden pagar de mi patrimonio los gastos de la entrega de los bienes muebles tangibles a los beneficiarios.
ARTÍCULO III: Inmuebles
Otorgo todas mis residencias, sujetas a cualquier hipoteca o gravamen de aquí en adelante, y todas las pólizas y beneficios de seguros que cubren dichas propiedades, a mi esposo, Tex. Si él no llegara a sobrevivirme, otorgo estas propiedades a _______________________.
ARTÍCULO IV: Cláusula Residual
Le otorgo el resto de mis bienes (llamado estado residual) a mi esposo, Tex. Si él no me llegara a sobrevivir, le otorgo mi estado residual a mis hijos sobrevivientes en partes iguales, para que sean dividas entre ellos y sus descendientes y que tomen la parte de sus ancestros por representación.
ARTÍCULO V: Impuestos
Dirijo a mis testamentarios, sin la determinación del número de escaños que corresponde proporcionar a cada uno de ellos sin ponerlo en su contra para pagar todo el estado, la herencia y la sucesión de cuotas (incluyendo cualquier interés y penalización debida a la misma) pagadera por motivo de mi muerte.
ARTICULO VI: Menores de edad
Si bajo este testamento alguna propiedad debe ser pagada por completo a un menor, mi albacea podrá, sin la aprobación de la corte, pagar total o parcialmente de dicha propiedad al padre o tutor de aquél menor de edad, a un tutor bajo la ley sobre Transferencias Normalizadas a Menores, o se podrá aplazar el pago hasta que dicho menor alcance la mayoría de edad conforme a su estado de residencia. No deberá requerirse de fianza para que se realice el pago.
ARTÍCULO VII: Fiduciario
Yo designo a mi cónyuge, Tex, como albacea de este testamento. Si él no estuviera en posibilidad o no quisiera ejecutarlo, designo a mi hija, Ellie Mae y a mi hijo, Jethro, como sucesores como co-albaceas. Si cualquiera de los co-albaceas muriera antes que yo o no está en posibilidad o no quisiera ejecutarlo, quien sobreviva deberá servir como albacea. Mi albacea debe contar con todos los derechos concedidos a los albaceas bajo las leyes de este estado. Yo ordeno que ninguna fianza o garantía deba requerirse a cualquiera de los albaceas.
ARTICULO VIII: Cláusula en caso de Muerte Simultanea
Si mi cónyuge y yo muriésemos bajo tal circunstancia que el orden de nuestros fallecimientos no pudiese ser determinado con facilidad, se deberá considerar a mi cónyuge como el primero en fallecer. No deberá considerarse a ninguna persona distinta a mi cónyuge el haber fallecido después de mí, si esta persona muriese en un plazo de treinta días después de mi fallecimiento. Por consiguiente esta cláusula modifica todas las condiciones de este testamento.
ARTÍCULO IX: Tutor
Si mi marido no me sobrevive, pero mis hijos menores si, nombro como tutor sobre su persona y las propiedades de mis hijos menores, a mi tío Ernest Enstwistle. El tendrá la custodia de mis hijos menores, y actuará independientemente del vínculo familiar. Si no está capacitado o por cualquier razón deja de actuar como tutor, nombro como tutor sucesor a mi primo Kevin Moon.
Firmé este testamento el día _____de _______________, 20 _____
_____________________
(firma legal)
FIRMADO Y DECLARADO por Tess Tatrix el ________________ como su testamento, en nuestra presencia, que a petición suya, en su presencia y en presencia el uno del otro, todos presentes, al mismo tiempo han firmado como testigos.
__________________________ (firma)
Auto Demostrando Declaración Jurídica
ESTADO DE _____________
CONDADO DE _____________
Cada uno de los firmantes, Testigo Legal y Testigo, ambos bajo juramento, declaran que:
El testamento adjunto fue firmado por Tess Tatrix, el testador nombrado en el testamento, el día ____ de _______________, 20 _____, en el despacho de Lex Juris, ubicado en 5440 Orfite St., Geo, Washington.
Cuando ella firmó el testamento, Tess Tatrix declaró a este documento como su última voluntad. Cada uno de nosotros firmó su nombre como testigo al final de este testamento a petición de Tess Tatrix, en su presencia y a la vista de ella misma, y en la presencia y a la vista el uno del otro.
Tess Tatrix se encontraba, al momento de la realización de este testamento, mayor a la edad de dieciocho años, y en nuestra opinión, en su sano juicio, memoria y comprensión, y bajo ninguna restricción ni en cualquier aspecto incompetente para realizar este testamento.
En nuestra opinión, Tess Tatrix, puede leer, escribir y hablar inglés, y no sufre de ningún impedimento físico o mental que afecte su capacidad de realizar un testamento válido. El testamento fue ejecutado en un único y original documento y no contiene contrapartes.
Cada uno de nosotros conocía a Tess Tatrix cuando el testamento fue realizado y hace esta declaración jurada a petición suya.
___________________
(firma)
___________________
Domicilio
Jurado ante mí el día _______ de ________________, 20______.
___________________
(firma y sello oficial)
Notario Público
_____________________
English to Spanish: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer* General field: Medical Detailed field: Medical (general)
Source text - English special report
Revisions in the International System
for Staging Lung Cancer*
Clifton F. Mountain, MD
Revisions in stage grouping of the TNM subsets (T=primary tumor, N=regional lymph nodes,
M=distant metastasis) in the International System for Staging Lung Cancer have been adopted
by the American Joint Committee on Cancer and the Union Internationale Contre le Cancer.
These revisions were made to provide greater specificity for identifying patient groups with
similar prognoses and treatment options with the least disruption of the present classification:
T1N0M0, stage IA; T2N0M0, stage IB; T1N1M0, stage IIA; T2N1M0 and T3N0M0, stage IIB; and
T3N1M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0, stage IIIA. The TNM subsets in stage IIIB.T4 any N MO,
any T N3M0, and in stage IV.any T any N Ml, remain the same. Analysis of a collected database
representing all clinical, surgical-pathologic, and follow-up information for 5,319 patients treated
for primary lung cancer confirmed the validity of the TNM and stage grouping classification
schema. (CHEST 1997; 111:1710-17)
Key words: end results; lung cancer; neoplasm staging
Abbreviations: AJCC=American Joint Committee on Cancer; cStage=clinical stage, based on all diagnostic and
evaluative information obtained prior to the institution of treatment or decision for no treatment; cTNM=clinical
estimate of disease extent, based on all diagnostic and evaluative information obtained prior to the institution of
treatment or decision for no treatment; T=-primary tumor; N=regional lymph nodes; M=distant metastasis;
pStage"= surgical-pathologic stage, based on pathologic examination of resected specimens; pTNM=surgical-pathologic estimate of disease extent, based on pathologic examination of resected specimens; UICC=International Union Against
Cancer (Union Internationale Contre le Cancer)
The importance of accurate, reproducible staging
for patient management and clinical research
efforts in lung cancer cannot be overemphasized.
The truth of this tenet is confirmed in reviews of the
For related material see pages 1486 and 1718
current literature that reveal the staging information
as our key for communicating information about
lung cancer in all parts of the world.14 Until effective
systemic therapy is available for this disease, devel¬
opment of new treatment strategies depends on
knowledge of the end results achieved for carefully
staged groups of patients in the lung cancer popula¬
tion. For these reasons, we pursue refinements in
*From the Division of Cardiothoracic Surgeiy7, The University of
California Medical Center at San Diego.
Supported in part by the Clifton F. Mountain Foundation.
Manuscript received January 2, 1997; revision accepted February
27, 1997.
Reprint requests: Clifton F. Mountain, MD, 1150 Silverado St,
Suite 110, Lajolla, CA 92037
the staging system based on experience and the
application of new research and technology.
Materials and Methods
The end results illustrating the revised stage grouping rules
were derived from a collected series of patients. Clinical,
surgical-pathologic, and follow-up information on 1,524 con¬
secutive, previously untreated, patients who received their
primary treatment for non-small cell lung cancer at the
University of Texas M. D. Anderson Cancer Center from 1983
through 1988 was combined with a previously published
classification research database5 (Table 1). In the duration
covered by the collected series, 1975 to 1988, adjuvant
therapies were not proved to have significant effect on survival
rates in surgical patients, and combined therapies were com¬
mon for nonsurgical patients. General use of CT for thoracic
evaluation was reflected in the clinical staging evaluations of
patients treated after 1982. Staging definitions for the T
(primary tumor), N (regional lymph nodes), and M (distant
metastasis) components were according to the International
Staging System for Lung Cancer.6 Death from cancer or
unknown cause was the terminal event for survival calcula
tions; deaths within 30 days of operation were excluded. The Wilcoxon (Gehan) statistic was used for comparing the survival
experience of patient groups.7 Analysis was carried out using a
software package (Statistical Program for the Social Sciences,
1994; SPSS Inc; Chicago).
Background Information
For the past 10 years, the International Staging System for
Lung Cancer has provided a common language for communica¬
tion about patients with this disease,8 and the scientific commu¬
nity has been served well by its application. We have come almost
full circle since 1946 when Denoix9 proposed recommendations
for classifying malignant tumors according to tumor-node-metas¬
tasis (TNM) descriptions.the concept of stage grouping came
later.10 In the milieu of current research on the biology of lung
cancer, the usefulness of specific TNM subsets for clinical
research investigations is apparent once again. More specific
designations for patient groups may be useful or required for
evaluating the implications of molecular components of lung
tumors on survival.
Revisions in stage grouping of the TNM subsets in the schema
of the International System for Staging Lung Cancer addressed
two problems: first, the heterogeneity of end results existing for
the TNM categories within stage groups, and second, a need for
greater specificity in stage classification. It was important that
these issues should be resolved with the least disruption of the current system. At this time, we are on the threshold of applying
new research on prognostic factors to clinical practice; therefore,
it is essential to have a proven system used in randomized trials
of new prognostic elements. Descriptors for the TNM compo¬
nents remain the same, with minor additions to aid in classifying
multiple lung nodules. Satellite tumor nodule(s) in the primary
tumor lobe of the lung are designated T4. Separate metastatic
tumor nodule(s) in the ipsilateral nonprimary-tumor lobe(s) of
the lung are designated Ml (Table 2). The need for consistency
in lymph node classification as it relates to staging also has been
addressed; however, a discussion of the American Joint Commit¬
tee on Cancer (AJCC) recommendations that addressed this
problem (Regional Nodal Stations for Lung Cancer Staging:
Mountain/Dresler modification from Naruke/American Thoracic
Society-Lung Cancer Study Group map) are beyond the scope of
this report. It is well to keep in mind that the definitions for
clinical and surgical-pathologic staging descriptors, or staging at
any other point in the life history of the disease, must be the
same, if they are to serve as common denominators and guide¬
lines for selecting treatment, evaluating end results, and commu¬
nicating information about lung cancer. Most patients are not
treated surgically, and elements that can be determined only
from pathologic examination of resected specimens are not
included in the definitions and stage grouping rules. Revisions in
stage grouping maintain the advantages of using only four stages
of disease, with stage I reflecting the best prognosis and stage IV
the worst.
PROGNOSTIC IMPLICATIONS OF STAGE GROUPING
Stage grouping (Table 3) involves the concept of
combining subsets of patients classified according to
TNM descriptors into categories or stages, each
having generally similar treatment options and sur¬
vival expectations. This classification hierarchy is
useful for end results reports, particularly investiga¬
tions involving small numbers of patients, and for
rapid recall of the prognostic implications of various
levels of the anatomic extent of disease. In the
International Staging System schema, considerable
heterogeneity with respect to the end results for the
TNM subsets in stage I, stage II, and stage IIIA
disease has been shown.survival rates for the
T1N0M0, T1N1M0, and T3N0M0 anatomic subsets
appeared inconsistent with their designations in the
staging schema.
Stage IA and Stage IB
End results reports from the major centers
throughout the world consistently show a signifi¬
cantly better outcome for patients with T1N0M0
lung tumors than for those in the other anatomic
subsets.1112 Analysis of the present collected data¬
base according to CLINICAL estimates of the
extent of disease reveals that 61% of patients with
clinical stage IA disease and 38% of those with
clinical stage IB tumors are expected to survive >5
years after treatment. The difference in survival rate
between the two groups is statistically significant,
p5 years following complete resec¬
tion, p5 years after treatment (Table 5, top).
Little difference was observed between the cumu¬
lative 5-year survival rates for patients with cT2NlM0
tumors and those with cT3N0M0 disease, 24% and
22%, respectively (Table 5, top). These nearly identical
survival patterns support the rationale of designating
the two subsets, cT2NlM0 and cT3N0M0, as stage IIB
disease.
The end results according to surgical-pathologic
stage show that a larger proportion of pTINlMO
tumors occurred in the surgical treatment population
than was identified in the clinically staged popula¬
tion. This represents considerable stage migration
from the other clinical TNM groups. Fifty-five per¬
cent of the patients with pTINlMO disease were
expected to survive ^5 years following complete resec¬
tion. This compares with 39% for those with pT2NlM0
tumors and 38% for those with pT3N0M0 tumors
(Table 5, bottom). The significant differences in sur¬
vival rates for the patients with pTINlMO disease and
those with pT2NlM0 or pT3N0M0 disease support
designation of T1N1M0 as stage IIA, while the nearly
identical outcome for the groups with pT2NlM0 and
pT3N0M0 disease argues for classifying these subsets
as stage IIB. The prognostic implications of tumor size
and location in association with intrapulmonary and
hilar lymph node metastasis are identified. Further
emphasized in the IIB category is the importance of no
lymph node involvement associated with extrapulmo¬
nary extension of the primary tumor.
Stage IIIA
The revisions for stage grouping designate four
categories, the T3N1M0, T1N2M0, T2N2M0, and
T3N2M0 anatomic subsets, as stage IIIA disease.
Patients with clinical T3N1M0 tumors had the poor¬
est outcome, a cumulative survival rate of 9% at 5
years compared to 13% for the group with cTl-2-
3N2M0 tumors (Table 6, top). The cT2N2M0 group
represents 72% (340/471) of the cN2 category, those
with cT3N2M0 tumors account for 22% (103/471),
and patients with cTlN2M0 represent 6% (28/471).
The survival rate for the patients with cTlN2M0
disease was higher than that for the other N2
subsets; however, due to the small number of pa¬
tients, little influence on the overall survival for
patients in the N2 category was shown. A cTl
primary tumor status evidently confers a survival
advantage for patients with either hilar (stage IIA) or
mediastinal lymph node metastasis (stage IIIA). In
either case, however, the cTlNl-2M0 subsets are
infrequently encountered and additional data are
needed to refine their placement in the staging
schema.
End results studies for patients with surgicalpathologic
stage IIIA disease according to TNM
subset reflect the improved survival for patients with
stage IIIA tumors that are amenable to definitive
surgical treatment. The 5-year cumulative survival
rate after resection for patients with pT3NlM0
disease was 25%, and for those with pTl-2-3N2M0
tumors, 23%, p>0.05 (Table 6, bottom). Tumors
classified pTlN2M0 represented 3% (61/1,850) of
the total surgical-treatment population and, similar
to the findings in the clinically staged population, a
more favorable survival rate than for the pT2-
3N2M0 subsets was shown. Increasing tumor size
and invasive characteristics reflected in the Tl, T2,
and T3 classifications are apparently directly related
to the extent of lymph node involvement and erosion
of survival rates. Mediastinal metastasis at operation
in patients with Tl primary tumors may be clinically
silent and is likely to involve only one node. The end
results for both the clinically and surgical-pathologically
staged populations support the stage grouping
of the four TNM subsets in stage IIIA (Table 3).
Stage IIIB and IV
The stage IIIB and IV categories remain un¬
changed, with two minor exceptions; that is, modifi¬
cation of the T4 and Ml descriptors shown in Table
2. Patients in the clinically staged T4N0-1-2M0
subsets had nearly identical outcomes at 5 years,
cumulative survival rates, according to TNM subset,
at 1 year of 29 to 43%, at 2 years, 14 to 15%, and at
5 years, 6 to 8%. The patients with a clinical
classification of any T N3M0 had a poor outcome; a
cumulative 32% survived 1 year, 11% for 2 years, and
only 3% for 5 years. A cumulative 20% of the
patients with stage IV disease, that is any T any N
Ml, survived 1 year, 5% for 2 years, and only 1% for
5 years (Table 7).
The stage IIIB category, including the T4 and
N3 TNM subsets, was developed for the 1986
International Staging System recommendations to
meet the needs of treatment specialists for staging
that would eliminate ambiguities in commonly
used terms, such as local and regional or limited
and extensive disease. Analysis of the collected
database showed that the difference in survival
rates between the two groups of stage IIIB pa¬
tients, T4 any N MO and any T N3M0, was not
significant, p>0.05; however, comparison of the
outcome for each of these groups with that for the
Ml patients, while possibly not clinically signifi¬
cant, was statistically significant: 7% (T4 any N
MO), 3% (any T N3M0), and 1% (any T any N Ml)
expected to survive ^5 years or more, p
Translation - Spanish reporte especial
Revisiones en el Sistema Internacional para la Estadificación de Cáncer de Pulmón*
Clifton F. Mountain, MD
Revisiones de los grupos de estadio de los subconjuntos TNM (T = tumor primario, N = ganglios linfáticos regionales, M = metástasis distante) en el sistema internacional de estadificación del cáncer de pulmón han sido adoptadas por la comisión mixta Americana sobre el Cáncer y la Unión International Contra el Cáncer. Estas revisiones se hicieron para proporcionar una mayor especificidad en la identificación de los grupos de pacientes con un pronóstico similar y las opciones de tratamiento con el menor trastorno de la clasificación actual: T1N0M0, estadio IA, T2N0M0, estadio IB, T1N1M0, estadio IIA; T2N1M0 T3N0M0 y, en estadio IIB, y T3N1M0, T1N2Mo, T2N2M0, T3N2M0, estadio IIIA. Los subgrupos TNM en estadios IIIB--T4 cualquier N M0, cualquier T N3M0, y en estadio IV - Cualquier T Cualquier N M1, siguen siendo los mismos. Análisis de la información de una base de datos recogidos representando a toda la información clínica, quirúrgico-patológica, y de seguimiento de 5.319 pacientes tratados por cáncer de pulmón primario confirmó la validez de la clasificación TNM y el esquema de clasificación en la etapa de agrupación.
(CHEST 1997;111:1710-17)
Palabras claves: resultados finales, cáncer de pulmón, estadificación de neoplasia
Abreviaturas: CMAC = comisión mixta Americana sobre el Cáncer; Eclinica=etapa clínica, sobre la base de toda la información de diagnóstico y de evaluación obtenida con anterioridad a la institución de tratamiento o decisión de no recibir tratamiento; cTNM = estimación clínica de la extensión de la enfermedad, sobre la base de toda la información de diagnóstico y de evaluación obtenida con anterioridad a la institución de tratamiento o de la decisión de no recibir tratamiento; T = tumor primario, N = ganglios linfáticos regionales, M = metástasis a distante; EQP = etapa quirúrgico-patológica, basado en un examen patológico de las piezas removidas; pTNM = estimación quirúrgico-patológica de la extensión de la enfermedad basada en un examen patológico de las piezas removidas; UICC = Unión Internacional contra el Cáncer (Union Internationale contre le Cancer)
La importancia de una estadificación precisa y reproducible para la gestión del paciente y labor de investigación clínica en cáncer de pulmón no puede ser sobreestimada. La verdad de este principio se confirma en la revisión del material actual que revela a la información de estadificación como la clave para la comunicación de información sobre el cáncer de pulmón en todo el mundo. Hasta que la terapia sistémica efectiva esté disponible para esta enfermedad, el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento depende del conocimiento de los resultados finales alcanzados por grupos de pacientes cuidadosamente clasificados en estadios, dentro de la población con cáncer de pulmón. Por estas razones, buscamos mejoras en el sistema de clasificación basado en la experiencia y la aplicación de las nuevas investigaciones y tecnología.
MATERIALES Y MÉTODOS
Los resultados finales que ilustran las reglas de la agrupación por estadios se derivan de una serie de pacientes. La información clínica, quirúrgico-patológica y de seguimiento de 1.524 pacientes consecutivos, no tratados previamente, que recibieron tratamiento primario para el cáncer de pulmón no microcítico en el M.D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas desde 1983 hasta 1988 se combinó con una clasificación de base de datos de la investigación previamente publicada (Tabla 1). En la duración cubierta por la serie recolectada de 1975 a 1988, las terapias adyuvantes no demostraron tener un efecto significativo sobre las tasas de supervivencia en los pacientes quirúrgicos y las terapias combinadas eran comunes en los pacientes no quirúrgicos. El uso general de la TC (tomografía computarizada) para la evaluación torácica se refleja en las evaluaciones de clasificación clínica de los pacientes tratados después de 1982. Las definiciones de estadificación de T (tumor primario), N (ganglios linfáticos regionales), M (metástasis a distante) fueron los componentes de acuerdo con el sistema de clasificación internacional para el cáncer de pulmón. La muerte por cáncer o causa desconocida fue el evento terminal para el cálculo de la supervivencia, las muertes dentro de los 30 días después de la operación fueron excluidas. El test de Wilcoxon (Gehan) se utilizó para comparar la experienciade supervivencia de los grupos de pacientes. El análisis se realizó utilizando un software (programa estadístico para las ciencias sociales, 1994, SPSS Inc, Chicago).
Antecedentes
Durante los últimos 10 años, el sistema de clasificación internacional para el cáncer de pulmón ha proporcionado el lenguaje común para la comunicación acerca de los pacientes con esta enfermedad, y la comunidad científica ha sido bien servida por su aplicación. Hemos cerrado el círculo casi por completo desde 1946, cuando Denoix hizo recomendaciones para la clasificación de los tumores malignos de acuerdo con la descripción de: tumor- ganglio-metástasis (TNM)-- el concepto de agrupación por etapas vino después. En el medio de la investigación actual sobre la biología del cáncer de pulmón, la utilidad de subgrupos TNM específicos para las investigaciones clínicas es evidente una vez más. Designaciones más específicas para grupos de pacientes pueden ser útiles o necesarias para la evaluación de las implicaciones de los componentes moleculares de los tumores de pulmón en la supervivencia.
Revisiones de grupos de estadificación de los subconjuntos TNM en el esquema del sistema internacional para la estadificación del cáncer de pulmón abordó dos problemas: primero, la heterogeneidad de los resultados finales de las categorías existentes dentro de los grupos de etapas TNM, y en segundo lugar la necesidad de una mayor especificidad en la Clasificación de la etapa. Es importante que estas cuestiones sean resueltas con el menor trastorno al sistema actual.
En este momento, estamos al límite de aplicar nuevas investigaciones en factores de pronóstico a las prácticas clínicas; por lo tanto, el tener un sistema probado utilizado en pruebas aleatorias de nuevos elementos de la prognosis, es esencial. Los descriptores de los componentes de la TNM permanecen igual, con adiciones menores para ayudar en la clasificación de nódulos pulmonares múltiples. Se designaron como T, a los nódulos tumorales satelitales en el lóbulo tumoral primario del pulmón. Se designaron M1 a el/los nódulo(s) tumoral(es) metastásico(s) separado(s) en el/los lóbulo(s) tumoral(es) ipsilateral(es) no primario(s). (Tabla 2). También se ha tratado la necesidad de consistencia en la clasificación de ganglios linfáticos mientras se relacionan con la estadificación; sin embargo, una discusión del Comité Americano Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) que presentaron este problema (Las estadificaciones nodales regionales para la estadificación del cáncer de pulmón: modificación Mountain/Dresler de Naruke/Sociedad Americana Torácica – mapa de estudio grupal de cáncer de pulmón) van más allá del dominio de este reporte. Se debe tomar en cuenta que las definiciones de los descriptores clínicos y quirúrgico patológicos de estadificación, o la estadificación en otro punto del historial de la enfermedad, deben ser iguales, si van a servir como
denominadores comunes y pautas para la selección del tratamiento, evaluación, resultados y para comunicar
información sobre el cáncer de pulmón. La mayoría de los pacientes no son tratados quirúrgicamente, y los elementos que pueden determinarse sólo con una evaluación patológica de especímenes disecados no son incluidos en las definiciones ni en las reglas de agrupación de estadificación. Las revisiones en la estadificación mantienen las ventajas de utilizar solo cuatro estadios de la enfermedad, con el estadio I reflejando al mejor pronóstico y el estadio IV al peor pronóstico.
IMPLICACIONES DEL PRONÓSTICO EN EL AGRUPAMIENTO DE ESTADIO.
El agrupamiento de estadio (Tabla 3) involucra el concepto de combinar subconjuntos de pacientes clasificados de acuerdo a los descriptores de TNM en categorías o estadios, generalmente teniendo cada uno opciones de tratamientos similares y expectativas de supervivencia. Esta jerarquía de clasificación es útil para los reportes de resultados finales, particularmente en investigaciones que incluyen pequeños números de pacientes y para una rápido recuperación de las implicaciones pronósticas de varios niveles del alcance anatómico de la enfermedad. En el esquema del Sistema Internacional de Estadificación, se mostró una heterogeneidad considerable con respecto a los resultados finales de los subconjuntos TNM en el estadio I, II y IIIA de la enfermedad -las tasas de supervivencia para los subconjuntos anatómicos T1N0M0, T1N1M0 y T3N0M0 se mostraron inconsistentes con sus designaciones en el esquema de estadificación.
Estadio IA y Estadio IB
Los reportes de los resultados finales de los mayores centros en el mundo muestran consistentemente un resultado significativo de mejora para los pacientes con tumores pulmonares T1N0M0 a comparación de los otros subconjuntos anatómicos,11,12. El análisis de la base de datos recolectados actualmente de acuerdo a las estimaciones CLINICAS de la extensión de la enfermedad revela que el 61% de los pacientes con el estadio clínico IA de la enfermedad y un 38% de aquellos en el estadio clínico de tumores IB se espera que sobrevivan >5 años después del tratamiento. La diferencia en la tasa de supervivencia entre los dos grupos es estadísticamente significativa, p 5 años siguiendo una resección completa p>0.01 (Tabla 4, Abajo). Estos resultados, de acuerdo a los criterios de estadificación clínico y quirúrgico patológico son racionales, no son inesperados y no están relacionados con ningún avance en los métodos del tratamiento. Ellos apoyan las designaciones revisadas de agrupamiento de estadificación. El concepto de que los estadios IA y IB incluyen pacientes con el mejor pronóstico quiénes
no tienen evidencia de la retensión de ganglios linfáticos u otra metástasis.
Estadio IIA y IIB
Una presentación clínica de la enfermedad cT1N1M0 (estadio revisado IIA) es poco frecuente y la migración de estadio basado en descubrimientos quirúrgico-patológicos es común. Sin embargo, la tasa de supervivencia para este pequeño grupo, fue más alta que la tasa de supervivencia alcanzada para los pacientes con tumores cT2N1M0. El análisis de la base de datos recolectados mostró que se espera que sobrevivan >5 años después del tratamiento, el 34% de pacientes con tumores cT1N1M0 y el 24% de aquellos con la enfermedad cT2N1M0 (Tabla 5, Arriba).
Se observó poca diferencia entre los rangos de supervivencia de 5 años acumulativos para pacientes con tumores cT2N1M0 y aquellos con la enfermedad cT3N0M0, 24 % y 22 % respectivamente, (arriba, tabla 5). Estos patrones de supervivencia casi idénticos sostienen la designación racional de dos subconjuntos, cT2N1M0 y cT3N0M0, como el estadio IIB de la enfermedad.
Los resultados finales de acuerdo a la etapa quirúrgico – patológica muestran que tumores pT1N1M0 ocurrieron en la población de tratamiento quirúrgico en mayor proporción a los identificados en la población estatificada clínicamente. Esto representa una migración de estadio considerable de los otros grupos TNM clínicos. Se esperaba que el cincuenta y cinco por ciento de los pacientes con la enfermedad pT1N1M0 sobrevivieran 5 años siguiendo una resección completa. Esto se compara con 39% para aquellos con tumores pT2N1M0 y 38% para aquellos con tumores pT3N0M0 (abajo, tabla 5). Las diferencias significativas en los rangos de supervivencia para pacientes con la enfermedad pT1N1M0 y aquellos con las enfermedades pT2N1M0 y pT3N0M0 sostienen la designación de pT1N1M0 como estadio IIA, mientras que el resultado casi idéntico para los grupos con las enfermedades pT2N1M0 y pT3N0M0 argumenta la clasificación de estos subconjuntos como estadio IIB. Se identificaron las implicaciones pronosticadas de tamaño y ubicación del tumor asociados con una metástasis hiliar e intrapulmonar en ganglios linfáticos. Además, en la categoría IIB destaca la importancia de la ausencia de una afectación de los ganglios linfáticos asociada a la extensión extrapulmonar del tumor primario.
Estadio IIIA
Las revisiones para la etapa de agrupación designan como enfermedad del estadio IIIA a cuatro categorías, los subconjuntos anatómicos T3N1M0, T1N2M0, T2N2M0 y T3N2M0. Los pacientes con tumores clínicos T3N1M0 tienen el resultado menos favorable, una tasa de supervivencia acumulativa de 9% a 5 años comparada con 13% para el grupo con tumores cT1-2-3N2M0 (arriba, tabla 6). El grupo cT2N2M0 representa el 72% (340/471) de la categoría cN2, aquellos con tumores cT3N2M0 suman un 22% (103/471) y pacientes con cT1N2M0 representan el 6% (28/471). La tasa de supervivencia para pacientes con la enfermedad cT1N2M0 era mayor que la de otros subconjuntos N2; sin embargo, se encontró poca influencia en el total de supervivencia para pacientes en la categoría N2 debido al reducido número de pacientes. El estado de un tumor primario cT1 evidentemente concede una ventaja de supervivencia para pacientes ya sea con metástasis hiliar (estadio IIA) o con metástasis en los ganglios linfáticos del mediastino (estadio IIIA). Sin embargo en cualquier caso, los subconjuntos cT1N1-2M0 son encontrados con poca frecuencia y se necesita información adicional para clarificar su ubicación en el esquema de estadios.
Los estudios de resultados finales en pacientes con la enfermedad del estadio IIIA quirúrgico-patológico de acuerdo al subconjunto TNM refleja una mejora en la supervivencia para pacientes con tumores de estadio IIIA que pueden ser sometidos a tratamiento quirúrgico definitivo. La tasa acumulativa de supervivencia de 5 años después de una resección para pacientes con la enfermedad pT3N1M0 fue de 25%, y de 23% para aquellos con tumores pT1-2-3N2M0, p>0.05. (abajo, tabla 6).
Los tumores clasificados como pT1N2M0 representaron el 3% (61/1850) del total de la población de tratamiento quirúrgico, y similar a los hallazgos en la población estadificada clínicamente, se encontró una tasa de supervivencia más favorable que la de los subconjuntos pT2-3N2M0. Aparentemente el incremento en el tamaño del tumor y las características invasivas reflejadas en las clasificaciones T1, T2, y T3, está directamente relacionado al grado de afectación de ganglios linfáticos y la erosión de los parámetros de supervivencia. La metástasis mediastínica en una operación en pacientes con tumores primarios T1 puede ser clínicamente silenciosa y es probable que involucre sólo un ganglio. Los resultados finales para las dos, la población estadificada clínicamente y la quirúrgico-patológicamente, sustentan la agrupación de estadios de los cuatro subconjuntos TNM en el estadio IIA (tabla 3).
Estadio IIIB y IV
Las categorías del estadio IIB y IV se mantienen sin cambios, pero con dos mínimas excepciones, éstas son, la modificación de los descriptores T4 y M1 que se muestran en la tabla 2. Los pacientes en los subconjuntos clínicamente estatificados T4N0-1-2M0, tienen resultados casi idénticos a los 5 años, en la tasa de supervivencia cumulativa, de acuerdo al subconjunto TNM al año de 29 a 43%, a los 2 años, de 14 a 15%, y a los 5 años, de 6 a 8%. Los pacientes con clasificación clínica de cualquier T N3M0 tuvieron un resultado pobre, un cumulativo 32% sobrevivió un año, 11% 2 años y sólo el 3% por 5 años. Un cumulativo de 20% de los pacientes con la enfermedad de estadio IV, que es cualquier T y N, y M1, sobrevivió por 1 año, el 5% por 2 años, y sólo 1% por 5 años. (Tabla 7)
Por recomendaciones del Sistema Internacional de Estadiaje de 1986, se desarrolló la categoría del estadio IIIB, que incluyen los subconjuntos T4 y N3 TNM, para satisfacer las necesidades de especialistas en el tratamiento para la estadificación, la cual eliminaría ambigüedades en términos comúnmente utilizados, tales como enfermedades locales y regionales o limitadas y extensas. El análisis de la base de datos obtenidos, mostró que la diferencia en las tasas de supervivencia entre los dos grupos de pacientes del estadio IIIB, T4 cualquier N, y M0 y cualquier T y N3M0, no era importante, p> 0.05, sin embargo, la comparación de los resultados para cada uno de éstos grupos con el de los pacientes M1, aunque posiblemente no fueron importantes clínicamente, fueron estadísticamente importantes, 7% (T4 cualquier N y M0), 3 % ( cualquier T, y N3M0) y 1% (cualquier T , cualquier N y M1) esperaban sobrevivir 5 años o más, p < 0.01. (Tabla 7)
Clasificación para nódulos tumorales múltiples
Las recomendaciones de 1997 para la estadificación incluyen nuevas reglas para clasificar múltiples nódulos tumorales. La presencia de tumor (es) satélite, no ganglios linfáticos, dentro del lóbulo primario tumoral del pulmón deberá clasificarse como T4. La metástasis ipsilateral intrapulmonar a distancia, es decir, un lóbulo tumoral no primario del pulmón, deberá clasificarse como M1.
AGRUPACIÓN DE LA ESTADIFICACIÓN DE SUBCONJUNTOS TNM
Las reglas revisadas de la agrupación de estadificación, dividen al estadio I y II en las categorías A y B; y modifican el estadio IIIA para representar con mayor precisión las implicaciones pronosticas de la extensión anatómica de la enfermedad en cada subconjunto TNM. Los subconjuntos anatómicos T1N0M0, T2N0M0 y T1N1M0 son designados como entidades separadas, y la categoría T3N0M0 se coloca en el estadio IIB, la cual es consistente con los resultados finales para este grupo (tabla 3).
Los resultados finales de acuerdo al criterio de estadificación clínica (arriba, tabla 8) y quirúrgica (abajo, tabla 8) confirman que las simples modificaciones para la agrupación revisada de la estadificación mantienen la integridad del sistema que hemos usado exitosamente en los últimos 10 años y hace al sistema más sensible a las necesidades de los entornos clínicos y de investigación. La agrupación revisada de la estadificación es suficiente para la clasificación de siete subconjuntos de pacientes, de acuerdo a las características anatómicas de su enfermedad. Estos grupos son reproducibles y son compatibles con la asignación de un tratamiento convencional (tabla 3). El sistema de estadificación es relevante para la clasificación de cuatro tipos de células principales de cáncer de pulmón, el carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma (incluye al carcinoma bronquioloalveolar ) carcinoma de células grandes, y carcinoma de células pequeñas. También se puede aplicar a aquellos tumores clasificados como “carcinomas indiferenciados” con ningún subtipo no específico identificado. (Puede observarse el porcentaje de distribución de tipos de células incluido en los análisis de los resultados finales, en cada tabla, de la 4 a 8,) El valor de la clasificación específica de subconjuntos TNM para el diseño de protocolos para la investigación de tratamientos es enfatizado por los presentes resultados. La comparación de los resultados finales de acuerdo al criterio clínico y quirúrgico – patológico, muestra una mejora en las tasas de supervivencia asociadas a la estadificación más precisa y la selección apropiada de pacientes para tratamientos quirúrgicos definitivos, especialmente para el grupo de estadio IIIA.
Para concluir, quisiera señalar un estudio reciente por Brundage y Mackillop, quienes investigaron las razones por las cuales los ensayos clínicos publicados no han resuelto la falta de aprobación con respecto al tratamiento más adecuado para pacientes con cáncer pulmonar avanzado y localizado. Estos autores señalaron a la diversidad y la heterogeneidad en la gama de la estadificación de la enfermedad como los responsables de contribuir con la falta de capacidad para generalizar los resultados de los ensayos clínicos para la población con cáncer de pulmón. Una mayor especificidad de las recomendaciones revisadas para la estadificación debería permitir un criterio de selección de pacientes más reproducible para el diseño de investigaciones y para el reporte de resultados finales. Las revisiones en el agrupamiento de estadificación mostrados en la tabla 3, fueron aceptados por la AJCC, American Joint Committee on Cancer (Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer) y los comités de estadificación de la UICC, (Unión Internacional Contra el Cáncer) en la reunión anual de 1996 de cada organización. Los participantes y otros representantes de las organizaciones se muestran en el apéndice.
RECONOCIMIENTOS: El autor agradece las contribuciones de Kay E. Hermes, BS, Analista Biomédico, para la investigación y la redacción de este reporte.
English to Spanish: CADORO General field: Art/Literary Detailed field: Art, Arts & Crafts, Painting
Source text - English CADORO
DECORATIVE IRIDISCENT FINISH FOR INTERIORS
SERIES XXXXXXX
DESCRIPTION
CADORO is a decorative finish for interiors with special iridescent effect, soft to the touch and with a silky appearance, perfect for creating classic and modern atmospheres.
Easy to apply, CADORO enables the realization of various decorative effects according to fancy and the application technique used, with degrees of iridescence depending on the amount of light reflected.
RECOMMENDED USE
The product may be applied to:
- New and old hydraulic binder plasters.
-Concrete surfaces.
- Gypsum and plasterboard surfaces.
- Old, dry, compact, cohesive, absorbent organic or mineral paints.
- Any type of mineral conglomerates as long as they are absorbent.
The surface to be treated should be suitably prepared according to instructions in paragraph ‘SURFACE PREPARATION’.
Do not apply to fresh substrates.
TECHNICAL CHARACTERISTICS
-Type of binder: synthetic copolymer in watery emulsion
-Pigments and charges: iridescent charges
-Solvent: water
-UNI EN ISO 2811-1 volume mass: 1.20 ± 0.05 kg/l for the gold version and 1.15 ± 0.05 kg/l for the silver version
-Viscosity: 26000 ± 1300 cps
-Drying (from 25 °C and 65% R. H.): to the touch in 1 hour;
may be painted over in 6 hours.
PREPARATION OF SURFACE
For plaster, gypsum and plasterboard surfaces:
- Make sure the substrate is completely dry and has aged properly. If necessary, resurface or consolidate with suitable products.
- In the presence of mould, treat the affected surface with code 4810222 COMBAT 222 detergent and with code 4810333 COMBAT 333 surface renewer. If necessary add code 4810444 COMBAT 444 cleansing disinfectant to the product.
- Remove any signs of efflorescence present and old flaking paint either by brushing or washing. Completely eliminate any raised coats of tempera or lime-based paint.
- Remove dust, smog and other deposits by brushing.
- Even out substrate irregularities and treat holes, flakings, cracks and hollows with TAMSTUCCO 9400006/9410110. Seal cracks with suitable sealing products.
PREPARATION OF SURFACE
- Sand down stucco work and patches with sandpaper; remove dust.
- Carry out any plaster levelling with either RASAMIX 440160, BETOMARC 9450150 or RASOMARC 9500150, according to the type of surface.
- Apply a coat of IDROFIS 4700006 water-based acrylic wall fixative or FACTO 8820001 solvent-free water-based odourless fixative.
*(insulating agent dilution and the quantity to be applied depend on the absorption of the surface and should be determined by making preliminary tests with the specific surface –See the relative technical sheet).
- Apply at least two coats of DECORFOND 3880019 diluted
30-35% with water, applied with a roller or brush to obtain an even substrate ideal for application. The use of other primers is not recommended.
- Apply CADORO as indicated in the application instructions.
- Environmental and substrate conditions:
Environmental temperature: min. 8 °C / max. 35 °C
Environmental relative humidity:
Translation - Spanish CADORO
ACABADOS DECORATIVOS IRIDISCENTES PARA INTERIORES
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DESCRIPCIÓN
CADORO es un acabado decorativo para interiores con un efecto iridiscente especial, suave al tacto y con una apariencia sedosa, perfecta para la creación de atmósferas clásicas y modernas.
Fácil de aplicar, CADORO permite realizar varios efectos decorativos de acuerdo al gusto y a la técnica de aplicación usada, con grados de iridiscencia según la cantidad de luz reflejada.
USO RECOMENDADO
El producto puede ser aplicado a:
- pastas hidráulicas fijadoras nuevas y viejas
- superficies de concreto
- yeso y superficies de tableros de yeso
- pinturas minerales u orgánicas secas, compactas y absorbentes cohesivas.
- Cualquier tipo de conglomerados minerales siempre y cuando sean absorbentes.
La superficie a tratar debe de estar propiamente preparada de acuerdo a las instrucciones en el párrafo “PREPARACIÓN DE LA SUPERFICIE”.
No aplique en sustratos frescos.
CARACTERÍSTICAS TÉCNICAS
-Tipo de fijador- copolímero sintético en emulsión acuosa
-pigmentos y descargas – descargas iridiscentes
-solvente – agua
-UNI EN ISO 2811-1 volumen de la masa: 1.20 ± 0.05 kg/l para la versión dorada y 1.15 ± 0.05 kg/l para la versión plateada.
-Viscosidad: 26000 ± 1300 cps
-Secado (de 25 °C y 65% H. R): al tacto en 1 hora;
puede volver a pintarse después de 6 horas.
PREPARACIÓN DE SUPERFICIE
Para mezclas de yeso, yeso y placas de yeso:
- Asegúrese de que el sustrato esté completamente seco y que haya envejecido correctamente. Si es necesario, repare o consolide con los productos adecuados.
- Si hay moho, debe tratar la superficie afectada con el detergente código 4810222 COMBAT 222 y con el renovador de superficie código 4810333 COMBAT 333. Si es necesario agregue el desinfectante limpiador para el producto código 4810444 COMBATE 444
- Retire cualquier signo de la pintura descascarillada eflorescente vieja o nueva, ya sea cepillándola o lavándola.
Elimine por completo cualquier capa levantada de pintura al temple o pintura a base de cal.
- Elimine el polvo, smog y otros depósitos con el cepillo.
- Empareje las irregularidades del sustrato y los agujeros, la pintura descascarillada, las grietas y los huecos con TAMSTUCCO 9400006/9410110. Selle las grietas con productos de sellado adecuado.
PREPARACIÓN DE LA SUPERFICIE
- Lije el estuco y los parches con un papel de lija, quite el polvo.
- Realice una nivelación de yeso, ya sea con RASAMIX 440160, 9450150 ó con BETOMARC RASOMARC 9.500.150, de acuerdo con el tipo de superficie.
- Aplique una capa de fijador acrílico para la pared a base de agua IDROFIS 4700006 ó un solvente fijador a base de agua sin olor FACTO 8820001.
* (el agente de dilución con aislante y la cantidad a aplicar depende de la absorción de la superficie y debe de ser determinado al realizar las pruebas preliminares con la superficie específica - Ver la ficha técnica relativa).
- Aplique al menos dos capas de DECORFOND 3880019 diluido al 30-35% de agua, aplíquelo con una brocha o un rodillo para obtener un sustrato ideal para la aplicación. El uso de otros cebadores no es recomendable.
- Aplique CADORO como se indica en las instrucciones de aplicación.
Condiciones ambientales y del sustrato:
La temperatura del medio ambiente: min. 8 ° C /Máx. 35 ° C
Humedad relativa en el ambiente:
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Experience
Years of experience: 17. Registered at ProZ.com: Jan 2012.